Нестероидные противовоспалительные средства

К группе нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) относятся следующие соединения:

  1. 1.   Производные салициловой кислоты (ацетилсалициловая кислота) и неацетилированные салицилаты.
  2. 2.   Производные пиразолона (амидопирин).
  3. 3.   Производные индолуксусной кислоты (индометацин).
  4. 4.   Производные фенилуксусной кислоты (диклофенак).
  5. 5.   Производные фенилпропионовой кислоты (ибупро- фен).
  6. 6.   Производные антраниловой кислоты (толфенамовая кислота).
  7. 7.   Производные анилина (ацетаминофен).
  8. 8.   Производные оксикамов или еноловые кислоты (пироксикам).
  9. 9.   Производные сульфонанилидов (нимесулид).

Интересно заметить, что история применения противовоспалительных средств насчитывает несколько тысячелетий. Например, еще в египетских папирусах найдено упоминание о целесообразности аппликации высушенных листьев мирты на область живота и спины для облегчения болей. Гиппократ рекомендовал сок тополя для лечения заболеваний глаз и сок коры ивы для уменьшения болей при родах и лечении лихорадки. Аналгетические свойства коры ивы упоминались в работах Плиния-старшего и Галена. В 1763 г. английский врач Е. Stone провел первое «клиническое испытание» экстракта коры ивы для лечения лихорадки у 50 больных, подтвердившее его жаропонижающую активность.

В настоящее время стало известно, что клиническая эффективность этих природных медицинских средств связана с присутствием в них салицилатов, относящихся к рассматриваемой нами группе НПВС. Химический синтез салициловой кислоты впервые был проведен в 1860 г. в Германии Феликсом Хофманом, который по просьбе своего отца, страдающего тяжелым ревматизмом, химическим путем синтезировал ацетил- салицилат (аспирин), обладающий более приемлемыми вкусовыми свойствами, чем экстракт коры ивы, чрезвычайно горький на вкус.

В 1899 г. фармацевтическая компания «Вауег» приступила к коммерческому производству аспирина, в то же время были подверждены его жаропонижающие, противовоспалительные и аналгетические свойства. В России салициловая кислота для лечения острого сочленового ревматизма была впервые с успехом применена С. П. Боткиным.

Несмотря на определенные различия в химической структуре, все НПВС имеют общие терапевтические эффекты, которые заключаются в подавлении признаков воспаления (отек, гиперемия и боль). Для всех групп НПВС характерны стереотипные побочные эффекты: гастропатии, дисфункция почек и нарушения агрегации тромбоцитов. Последний эффект в настоящее время с успехом используется для профилактики тромботических осложнений в кардиологической практике.

Механизм действия НПВС долгое время оставался неизвестным. К середине 60-х годов были описаны многочисленные биологические эффекты аспирина, включая нарушение окислительного фосфорилирования и ингибицию синтеза некоторых ферментов, принимающих участие в биосинтезе белков и РНК, особенно тех, активность которых зависит от пиридиннуклеотида. Однако все эти эффекты проявлялись в концентрации препаратов, которая была существенно выше терапевтической, и не коррелировали с их противовоспалительной, аналгетической и жаропонижающей активностью.

В 1971 г. J. Vane, J. Smitt и A. Willis расшифровали основной механизм действия НПВС, который был связан с ингибицией синтеза циклооксигеназы (ЦОГ) — ключевого фермента метаболизма арахидоновой кислоты, являющейся предшественником простагландинов (ПГ).

В том же году J. Vaneвыдвинул гипотезу о том, что механизм действия аспириноподобных препаратов связан с ингибицией синтеза ПГ. Последние, в первую очередь ПГЕ2 выявляются в очаге воспаления при различных его формах и принимают участие в развитии вазодилатации, гиперемии, лихорадки, проявляют синергическую активность с другими субстанциями в отношении боли (за счет повышения чувствительности рецепторов афферентных нервов к действию брадикинина и гистамина).

ЦОГ, известная также как ПГН-эндопероксидсинтетаза, — бифункциональный связанный с мембраной гемо- и гликопротеин, располагающийся в эндоплазматической сети и ядерной мембране ПГ-образующих клеток. Этот фермент катализирует две независимые реакции: циклооксигеназную, заключающуюся в присоединении молекулы кислорода к молекуле арахидоновой кислоты с образованием нестабильной ГТГСз, и пероксидазную, приводящую к конверсии ПГ02 в более стабильный ПГН2. Таким образом, ЦОГ является ферментом, играющим фундаментальную роль в метаболизме арахидоновой кислоты, приводящим к образованию ПГ, тромбоксана и простациклина (ПП2).

Одним из наиболее существенных достижений фармакологии последних лет стало открытие двух основных изоформ ЦОГ: структурного фермента ЦОГ-1, который обеспечивает синтез ПГ, регулирующих физиологическую активность клеток, и ЦОГ-2, принимающего участие в синтезе ПГ, вовлеченных в процессы воспаления и клеточной пролиферации.

В конце 80-х годов P. Needlemanи соавт. впервые обнаружили, что содержание ЦОГ увеличивается в очаге воспаления, а интерлейкин-1 (ИЛ-1) регулирует экспрессию ЦОГ на уровне транскрипции гена. Было установлено, что invitro бактериальный липополисахарид (ЛПС) индуцирует активность ЦОГ в моноцитах человека, а дексаметазон подавляет ЛПС (или цитокин)-индуцированную экспрессию ЦОГ, не оказывая влияния на базальный синтез ПГ. Также снижение синтеза ГК после удаления надпочечников ассоциировалось с увеличением экспрессии ЦОГ в перитонеальных макрофагах. Все это вместе взятое позволило высказать предположение о существовании ранее неизвестной «индуцируемой» формы ЦОГ, активность которой увеличивается под влиянием провоспалительных стимулов, в частности цитокинов, а противовоспалительная активность ГК частично связана с их способностью подавлять экспрессию этой формы ЦОГ.

В 1991 г. несколько групп исследователей независимо друг от друга выделили эту изоформу ЦОГ, которая в настоящее время известна как ЦОГ-2 и охарактеризовали гены, ответственные за кодировку ЦОГ-1 и ЦОГ-2.

ЦОГ-1 — структурный фермент, постоянно присутствующий в большинстве клеток (за исключением эритроцитов), который регулирует продукцию ПГ, участвующих в обеспечении нормальной функциональной активности клеток. Например, образование ПГа2 клетками сосудистого эндотелия и слизистой оболочкой желудка, обладающего соответственно антиагрегационной/сосудорасширяющсй и цитопротективной активностью, регулируется исключительно ЦОГ-1.

ЦОГ-2 в норме обнаруживается в большинстве тканей (за исключением головного мозга и коркового вещества почек) лишь в следовых количествах, однако экспрессия ЦОГ-2 резко увеличивается на фоне развития воспаления, зависит от активации фактора транскрипции и подавляется ГК.

Полученные к настоящему времени экспериментальные данные позволяют обсуждать существование еще одной изоформы ЦОГ (ЦОГ-3), экспрессия которой в головном мозге может объяснить своеобразные фармакологические эффекты парацетамола, который в терапевтической дозе обладает слабой противовоспалительной, но сильной аналгетической и жаропонижающей активностью. Показано, что ЦОГ, выделенная из головного мозга, более чувствительна к парацетамолу, чем ЦОГ, выделенная из селезенки.

В 1994 г. J. Vaneс формулировал гипотезу, согласно которой противовоспалительное действие НПВС связано с их способностью ингибировать ЦОГ-2, в то время как наиболее часто встречающиеся побочные эффекты (поражение ЖКТ, почек, нарушение агрегации тромбоцитов) связаны с подавлением активности ЦОГ-1. Поданным эпидемиологических и экспериментальных исследований, лекарственные препараты с лучшим соотношением ингибиции ЦОГ-2/ЦОГ-1 обладают более благоприятным профилем токсичности в отношении развития гастро- и нефропатии.

Расшифровка локализации в геноме, генетической регуляции и особенно кристаллографической структуры ЦОГ-1 и ЦОГ-2 создала теоретические предпосылки для разработки нового класса НПВС, обладающих способностью селективно ингибировать ЦОГ-2.

Несмотря на существенную гомологию структуры и функции, ЦОГ-1 и ЦОГ-2 функционируют как отдельные ферментные системы.

ЦОГ-1 локализуется в эндоплазматической сети, а ЦОГ-2 — как в эпдоплазматической сети, так и в ядерной мембране, причем ЦОГ-1 и ЦОГ-2 используют различные пулы арахидоновой кислоты, которые мобилизуются под влиянием различных стимулов. Ядерная локализация ЦОГ-2 позволяет ей взаимодействовать с расположенными там рецепторами и регулировать экспрессию некоторых клеточных генов. Данные кристаллографических исследований свидетельствуют об определенных различиях в структуре ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Полагают, что присутствие небольшой боковой цепи валина в ЦОГ-2 приводит к появлению новой полости (отсутствующей в ЦОГ-1), с которой взаимодействуют селективные ингибиторы ЦОГ-2.

Поскольку ПГ принадлежит к числу важных аутокринных и паракринных медиаторов воспаления, особенно существенное значение гиперэкспрессия ЦОГ-2 может иметь в патогенезе воспалительных заболеваний суставов. В ранних исследованиях продемонстрировано усиление экспрессии ЦОГ при стрептококковом и адъювантном артрите. Позднее было установлено, что у крыс с адъювантным артритом наблюдается увеличение экспрессии мРНК ЦОГ-2, но не ЦОГ-1, коррелирующее с выраженностью отека сустава.

Введение крысам селективного ингибитора ЦОГ-2 на 80— 85 % уменьшает выраженность отека, что эквивалентно эффекту терапевтической дозы индометацина, но несколько ниже эффекта дексаметазона, который ингибировал отек на 95—100 %. В синовиальной жидкости при ревматоидном артрите (РА) отмечено увеличение уровня ПГ; на фоне лечения уровень ПГЕ, тромбоксана снижается.

Отмечено увеличение экспрессии ЦОГ-2 в микрососудах синовиальной оболочки при стимуляции ИЛ-1 и в синовиальных клетках при РА. Индукторами ЦОГ-2 в синовиоцитах (а также хондроцитах и остеобластах) являются следующие медиаторы: форболовый эфир, ЛПС, ИЛ-1в фактор некроза опухоли б (ФНО-б), трансформирующий фактор роста в, суперантиген клеток, стимулированных интерфероном-г, в то время как ГК, ИЛ-4 и ИЛ-13 ингибируют экспрессию ЦОГ-2.

Гиперпродукция ПГ имеет большое значение в развитии краевых костных эрозий за счет индукции матриксных метал- лопротеиназ при синовиолитах, причем увеличение экспрессии ЦОГ-2 коррелирует с увеличением уровня коллагеназы. Полагают, что стабильная гиперэкспрессия ЦОГ-2 повышает резистентность синовиоцитов к апоптозу, как это было продемонстрировано при облучении опухолевых клеток, и, таким образом, может играть роль в поддержании «злокачественного» фенотипа синовиальных клеток, участвующих в образовании ревматоидного паннуса при РА. Специфические ингибиторы ЦОГ-2, таким образом, могут иметь определенные преимущества перед стандартными НПВС, так как достижение эффективной локальной противовоспалительной концентрации не будет лимитироваться побочными эффектами препаратов.

В последние годы особое внимание привлечено к изучению роли ЦОГ-2 в регуляции физиологических процессов (эмбриогенез, репродукция) и патогенезе широкого круга патологических состояний, выходящих за рамки воспаления. К последним относят некоторые формы патологии ЦНС (воспалительная гипералгезия, эпилепсия и инсульт), атеросклеротическое поражение сосудов, злокачественные новообразования (аденоматоз, рак толстой кишки и др.), остеопороз, бронхиальная астма.

Показано, что иРНК ЦОГ-2 экспрессируется в клетках головного мозга у экспериментальных животных при введении эпилептогенных субстанций и при экспериментальном судорожном синдроме. Это сопровождается высвобождением фактора активации тромбоцитов (ФАТ), который в свою очередь увеличивает экспрессию иРНК ЦОГ-2, а антагонисты ФАТ блокируют экспрессию ЦОГ-2. Индукция ЦОГ-2 по времени предшествует апоптозу нейронов, что свидетельствует о том, что ФАТ-зависимая активация ЦОГ-2 является интегральным компонентом гибели нейронов на фоне развития судорожного синдрома.

Другой аспект этой проблемы связан с изучением болезни Альцгеймера. Показано, что клетки микроглии, выполняющие роль фагоцитирующих клеток в ЦНС, при их патологической активации экспрессируют ЦОГ-2. При этом ингибиция ЦОГ-2 вызывает подавление апоптоза нейронов. Это позволяет частично объяснить данные клинических исследований о том, что НПВС замедляют развитие симптомов болезни Альцгеймера.

Наконец, по данным ряда исследований, селективный ингибитор ЦОГ-2 мелоксикам купирует гипералгезию, индуцированную ИЛ-1, что открывает новые возможности в расшифровке природы «воспалительных» болей при ревматических заболеваниях.

В эпидемиологических исследованиях показано, что у больных, леченных НПВС, отмечается 40—50 %-ное снижение частоты рака толстой кишки, принимающих НПВС, снижение риска развития переломов шейки бедра.

Выше мы представили классификацию НПВС, в основе которой находится распределение препаратов по химической структуре.

На основании полученных данных о связи между селективностью НПВС в отношении ЦОГ-1 и ЦОГ-2, с одной стороны, и их эффективностью и токсичностью — с другой, предложена классификация НПВС, базирующаяся на их разделении по селективности в отношении ингибиции различных изоформ ЦОГ.

Классификация НПВС по механизму действия следующая.

  • Селективные ингибиторы ЦОГ-1
  • Низкие дозы аспирина
  • Неселективные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2
  • Большинство НПВС
  • Селективные ингибиторы ЦОГ-2
  • Мелоксикам
  • Нимесулид
  • Высокоселективные ингибиторы ЦОГ-2
  • Целекоксиб
  • Ингибиторы ЦОГ-3
  • Парацетамол
загрузка...