Нестероидные противовоспалительные средства
К группе нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) относятся следующие соединения:
- 1. Производные салициловой кислоты (ацетилсалициловая кислота) и неацетилированные салицилаты.
- 2. Производные пиразолона (амидопирин).
- 3. Производные индолуксусной кислоты (индометацин).
- 4. Производные фенилуксусной кислоты (диклофенак).
- 5. Производные фенилпропионовой кислоты (ибупро- фен).
- 6. Производные антраниловой кислоты (толфенамовая кислота).
- 7. Производные анилина (ацетаминофен).
- 8. Производные оксикамов или еноловые кислоты (пироксикам).
- 9. Производные сульфонанилидов (нимесулид).
Интересно заметить, что история применения противовоспалительных средств насчитывает несколько тысячелетий. Например, еще в египетских папирусах найдено упоминание о целесообразности аппликации высушенных листьев мирты на область живота и спины для облегчения болей. Гиппократ рекомендовал сок тополя для лечения заболеваний глаз и сок коры ивы для уменьшения болей при родах и лечении лихорадки. Аналгетические свойства коры ивы упоминались в работах Плиния-старшего и Галена. В 1763 г. английский врач Е. Stone провел первое «клиническое испытание» экстракта коры ивы для лечения лихорадки у 50 больных, подтвердившее его жаропонижающую активность.
В настоящее время стало известно, что клиническая эффективность этих природных медицинских средств связана с присутствием в них салицилатов, относящихся к рассматриваемой нами группе НПВС. Химический синтез салициловой кислоты впервые был проведен в 1860 г. в Германии Феликсом Хофманом, который по просьбе своего отца, страдающего тяжелым ревматизмом, химическим путем синтезировал ацетил- салицилат (аспирин), обладающий более приемлемыми вкусовыми свойствами, чем экстракт коры ивы, чрезвычайно горький на вкус.
В 1899 г. фармацевтическая компания «Вауег» приступила к коммерческому производству аспирина, в то же время были подверждены его жаропонижающие, противовоспалительные и аналгетические свойства. В России салициловая кислота для лечения острого сочленового ревматизма была впервые с успехом применена С. П. Боткиным.
Несмотря на определенные различия в химической структуре, все НПВС имеют общие терапевтические эффекты, которые заключаются в подавлении признаков воспаления (отек, гиперемия и боль). Для всех групп НПВС характерны стереотипные побочные эффекты: гастропатии, дисфункция почек и нарушения агрегации тромбоцитов. Последний эффект в настоящее время с успехом используется для профилактики тромботических осложнений в кардиологической практике.
Механизм действия НПВС долгое время оставался неизвестным. К середине 60-х годов были описаны многочисленные биологические эффекты аспирина, включая нарушение окислительного фосфорилирования и ингибицию синтеза некоторых ферментов, принимающих участие в биосинтезе белков и РНК, особенно тех, активность которых зависит от пиридиннуклеотида. Однако все эти эффекты проявлялись в концентрации препаратов, которая была существенно выше терапевтической, и не коррелировали с их противовоспалительной, аналгетической и жаропонижающей активностью.
В 1971 г. J. Vane, J. Smitt и A. Willis расшифровали основной механизм действия НПВС, который был связан с ингибицией синтеза циклооксигеназы (ЦОГ) — ключевого фермента метаболизма арахидоновой кислоты, являющейся предшественником простагландинов (ПГ).
В том же году J. Vaneвыдвинул гипотезу о том, что механизм действия аспириноподобных препаратов связан с ингибицией синтеза ПГ. Последние, в первую очередь ПГЕ2 выявляются в очаге воспаления при различных его формах и принимают участие в развитии вазодилатации, гиперемии, лихорадки, проявляют синергическую активность с другими субстанциями в отношении боли (за счет повышения чувствительности рецепторов афферентных нервов к действию брадикинина и гистамина).
ЦОГ, известная также как ПГН-эндопероксидсинтетаза, — бифункциональный связанный с мембраной гемо- и гликопротеин, располагающийся в эндоплазматической сети и ядерной мембране ПГ-образующих клеток. Этот фермент катализирует две независимые реакции: циклооксигеназную, заключающуюся в присоединении молекулы кислорода к молекуле арахидоновой кислоты с образованием нестабильной ГТГСз, и пероксидазную, приводящую к конверсии ПГ02 в более стабильный ПГН2. Таким образом, ЦОГ является ферментом, играющим фундаментальную роль в метаболизме арахидоновой кислоты, приводящим к образованию ПГ, тромбоксана и простациклина (ПП2).
Одним из наиболее существенных достижений фармакологии последних лет стало открытие двух основных изоформ ЦОГ: структурного фермента ЦОГ-1, который обеспечивает синтез ПГ, регулирующих физиологическую активность клеток, и ЦОГ-2, принимающего участие в синтезе ПГ, вовлеченных в процессы воспаления и клеточной пролиферации.
В конце 80-х годов P. Needlemanи соавт. впервые обнаружили, что содержание ЦОГ увеличивается в очаге воспаления, а интерлейкин-1 (ИЛ-1) регулирует экспрессию ЦОГ на уровне транскрипции гена. Было установлено, что invitro бактериальный липополисахарид (ЛПС) индуцирует активность ЦОГ в моноцитах человека, а дексаметазон подавляет ЛПС (или цитокин)-индуцированную экспрессию ЦОГ, не оказывая влияния на базальный синтез ПГ. Также снижение синтеза ГК после удаления надпочечников ассоциировалось с увеличением экспрессии ЦОГ в перитонеальных макрофагах. Все это вместе взятое позволило высказать предположение о существовании ранее неизвестной «индуцируемой» формы ЦОГ, активность которой увеличивается под влиянием провоспалительных стимулов, в частности цитокинов, а противовоспалительная активность ГК частично связана с их способностью подавлять экспрессию этой формы ЦОГ.
В 1991 г. несколько групп исследователей независимо друг от друга выделили эту изоформу ЦОГ, которая в настоящее время известна как ЦОГ-2 и охарактеризовали гены, ответственные за кодировку ЦОГ-1 и ЦОГ-2.
ЦОГ-1 — структурный фермент, постоянно присутствующий в большинстве клеток (за исключением эритроцитов), который регулирует продукцию ПГ, участвующих в обеспечении нормальной функциональной активности клеток. Например, образование ПГа2 клетками сосудистого эндотелия и слизистой оболочкой желудка, обладающего соответственно антиагрегационной/сосудорасширяющсй и цитопротективной активностью, регулируется исключительно ЦОГ-1.
ЦОГ-2 в норме обнаруживается в большинстве тканей (за исключением головного мозга и коркового вещества почек) лишь в следовых количествах, однако экспрессия ЦОГ-2 резко увеличивается на фоне развития воспаления, зависит от активации фактора транскрипции и подавляется ГК.
Полученные к настоящему времени экспериментальные данные позволяют обсуждать существование еще одной изоформы ЦОГ (ЦОГ-3), экспрессия которой в головном мозге может объяснить своеобразные фармакологические эффекты парацетамола, который в терапевтической дозе обладает слабой противовоспалительной, но сильной аналгетической и жаропонижающей активностью. Показано, что ЦОГ, выделенная из головного мозга, более чувствительна к парацетамолу, чем ЦОГ, выделенная из селезенки.
В 1994 г. J. Vaneс формулировал гипотезу, согласно которой противовоспалительное действие НПВС связано с их способностью ингибировать ЦОГ-2, в то время как наиболее часто встречающиеся побочные эффекты (поражение ЖКТ, почек, нарушение агрегации тромбоцитов) связаны с подавлением активности ЦОГ-1. Поданным эпидемиологических и экспериментальных исследований, лекарственные препараты с лучшим соотношением ингибиции ЦОГ-2/ЦОГ-1 обладают более благоприятным профилем токсичности в отношении развития гастро- и нефропатии.
Расшифровка локализации в геноме, генетической регуляции и особенно кристаллографической структуры ЦОГ-1 и ЦОГ-2 создала теоретические предпосылки для разработки нового класса НПВС, обладающих способностью селективно ингибировать ЦОГ-2.
Несмотря на существенную гомологию структуры и функции, ЦОГ-1 и ЦОГ-2 функционируют как отдельные ферментные системы.
ЦОГ-1 локализуется в эндоплазматической сети, а ЦОГ-2 – как в эпдоплазматической сети, так и в ядерной мембране, причем ЦОГ-1 и ЦОГ-2 используют различные пулы арахидоновой кислоты, которые мобилизуются под влиянием различных стимулов. Ядерная локализация ЦОГ-2 позволяет ей взаимодействовать с расположенными там рецепторами и регулировать экспрессию некоторых клеточных генов. Данные кристаллографических исследований свидетельствуют об определенных различиях в структуре ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Полагают, что присутствие небольшой боковой цепи валина в ЦОГ-2 приводит к появлению новой полости (отсутствующей в ЦОГ-1), с которой взаимодействуют селективные ингибиторы ЦОГ-2.
Поскольку ПГ принадлежит к числу важных аутокринных и паракринных медиаторов воспаления, особенно существенное значение гиперэкспрессия ЦОГ-2 может иметь в патогенезе воспалительных заболеваний суставов. В ранних исследованиях продемонстрировано усиление экспрессии ЦОГ при стрептококковом и адъювантном артрите. Позднее было установлено, что у крыс с адъювантным артритом наблюдается увеличение экспрессии мРНК ЦОГ-2, но не ЦОГ-1, коррелирующее с выраженностью отека сустава.
Введение крысам селективного ингибитора ЦОГ-2 на 80— 85 % уменьшает выраженность отека, что эквивалентно эффекту терапевтической дозы индометацина, но несколько ниже эффекта дексаметазона, который ингибировал отек на 95—100 %. В синовиальной жидкости при ревматоидном артрите (РА) отмечено увеличение уровня ПГ; на фоне лечения уровень ПГЕ, тромбоксана снижается.
Отмечено увеличение экспрессии ЦОГ-2 в микрососудах синовиальной оболочки при стимуляции ИЛ-1 и в синовиальных клетках при РА. Индукторами ЦОГ-2 в синовиоцитах (а также хондроцитах и остеобластах) являются следующие медиаторы: форболовый эфир, ЛПС, ИЛ-1в фактор некроза опухоли б (ФНО-б), трансформирующий фактор роста в, суперантиген клеток, стимулированных интерфероном-г, в то время как ГК, ИЛ-4 и ИЛ-13 ингибируют экспрессию ЦОГ-2.
Гиперпродукция ПГ имеет большое значение в развитии краевых костных эрозий за счет индукции матриксных метал- лопротеиназ при синовиолитах, причем увеличение экспрессии ЦОГ-2 коррелирует с увеличением уровня коллагеназы. Полагают, что стабильная гиперэкспрессия ЦОГ-2 повышает резистентность синовиоцитов к апоптозу, как это было продемонстрировано при облучении опухолевых клеток, и, таким образом, может играть роль в поддержании «злокачественного» фенотипа синовиальных клеток, участвующих в образовании ревматоидного паннуса при РА. Специфические ингибиторы ЦОГ-2, таким образом, могут иметь определенные преимущества перед стандартными НПВС, так как достижение эффективной локальной противовоспалительной концентрации не будет лимитироваться побочными эффектами препаратов.
В последние годы особое внимание привлечено к изучению роли ЦОГ-2 в регуляции физиологических процессов (эмбриогенез, репродукция) и патогенезе широкого круга патологических состояний, выходящих за рамки воспаления. К последним относят некоторые формы патологии ЦНС (воспалительная гипералгезия, эпилепсия и инсульт), атеросклеротическое поражение сосудов, злокачественные новообразования (аденоматоз, рак толстой кишки и др.), остеопороз, бронхиальная астма.
Показано, что иРНК ЦОГ-2 экспрессируется в клетках головного мозга у экспериментальных животных при введении эпилептогенных субстанций и при экспериментальном судорожном синдроме. Это сопровождается высвобождением фактора активации тромбоцитов (ФАТ), который в свою очередь увеличивает экспрессию иРНК ЦОГ-2, а антагонисты ФАТ блокируют экспрессию ЦОГ-2. Индукция ЦОГ-2 по времени предшествует апоптозу нейронов, что свидетельствует о том, что ФАТ-зависимая активация ЦОГ-2 является интегральным компонентом гибели нейронов на фоне развития судорожного синдрома.
Другой аспект этой проблемы связан с изучением болезни Альцгеймера. Показано, что клетки микроглии, выполняющие роль фагоцитирующих клеток в ЦНС, при их патологической активации экспрессируют ЦОГ-2. При этом ингибиция ЦОГ-2 вызывает подавление апоптоза нейронов. Это позволяет частично объяснить данные клинических исследований о том, что НПВС замедляют развитие симптомов болезни Альцгеймера.
Наконец, по данным ряда исследований, селективный ингибитор ЦОГ-2 мелоксикам купирует гипералгезию, индуцированную ИЛ-1, что открывает новые возможности в расшифровке природы «воспалительных» болей при ревматических заболеваниях.
В эпидемиологических исследованиях показано, что у больных, леченных НПВС, отмечается 40—50 %-ное снижение частоты рака толстой кишки, принимающих НПВС, снижение риска развития переломов шейки бедра.
Выше мы представили классификацию НПВС, в основе которой находится распределение препаратов по химической структуре.
На основании полученных данных о связи между селективностью НПВС в отношении ЦОГ-1 и ЦОГ-2, с одной стороны, и их эффективностью и токсичностью — с другой, предложена классификация НПВС, базирующаяся на их разделении по селективности в отношении ингибиции различных изоформ ЦОГ.
Классификация НПВС по механизму действия следующая.
- Селективные ингибиторы ЦОГ-1
- Низкие дозы аспирина
- Неселективные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2
- Большинство НПВС
- Селективные ингибиторы ЦОГ-2
- Мелоксикам
- Нимесулид
- Высокоселективные ингибиторы ЦОГ-2
- Целекоксиб
- Ингибиторы ЦОГ-3
- Парацетамол