Лечение миастении
В соответствии с недостаточностью знаний о патогенезе миастении малоэффективным было и лечение этого заболевания до 1934 г. Применялись стрихнин, препараты печени, гипофиза, адреналин, кортин. Лучший эффект, судя по литературным данным, получался от препаратов тотального надпочечника.
После открытия Уолкер ведущим методом лечения миастении является применение антихолинэстеразных средств. Сюда относятся естественный алкалоид эзерин (физостигмин) и синтезированные, менее токсичные препараты: простигмин, неостигмин и прозерин. Прозерин, синтезированный во ВНИХФИ, по химической структуре является метилсульфатом диметилкарбаминового эфира 3-окси- фенилметиламмония. Препарат применяется перорально, а также в виде внутримышечных и внутривенных инъекций. Разовая доза внутрь — 0,015—0,03; парентеральная доза — 1—2 мл 0,05%-ного водного раствора на инъекцию. Препарат стоек и допускает повторную стерилизацию.
Эффект после перорального введения наступает обычно через 20—30 минут и быстрее при парентеральном. Длительность эффекта различна; чаще — 2—3 часа. В зависимости от тяжести случая варьируют количество и распорядок приема препарата в сутки: от 2—3 таблеток до 20 и больше. Необходимо подчеркнуть важность строгой индивидуализации в установлении суточной дозы и распределении приема препарата в течение суток, в зависимости от длительности эффекта разовой дозы и распорядка дня больного (трудовая и бытовая нагрузка, время приема пищи, другие лечебные процедуры и т. д.). Необходимо учесть, что эффективность одной и той же дозы препарата колеблется. Как правило, в утренние и дневные часы эффективность больше, чем в вечерние и ночные. Эффективность снижается в менструальном периоде, при инфекционных заболеваниях, при эмоциональных потрясении и т. д. Соответственно с указанным должно быть составлено строгое расписание о порядке и количестве приема препарата. Оно должно быть достаточным, но не чрезмерным. Возможно чередование перорального и парентерального введения. Возможны и другие способы введения: ингаляционный, перлингвальный и в суппозиториях. Следует отметить часто высокую толерантность больных миастенией к антихолинэстеразным препаратам, что свидетельствует об особой функциональной настроенности и реактивности организма больного миастенией. Вместе с тем, следует иметь в виду возможность наступления привыкания, резистентности к препарату. Поскольку препараты антихолинэстральной группы, наряду со своим специфическим «медиаторным» действием, оказывают еще выраженный побочный парасимпатический, холинэргический эффект (тошнота, саливация, боли в животе, поносы и др.), приходится нередко прибегать к даче препаратов атропина (8—10 капель раствора 1/1000 внутрь или 0,5 мл подкожно) несколько раз в день. Атропин, снимая побочные явления прозерина, не снимает основного медиаторного эффекта его.
Аналогично прозерину действует антихолинэстеразный препарат галантамин (ВНИХФИ). Применяется в виде подкожных инъекций. Разовая доза для взрослых от 0,0025 до 0,01 г. Вводится в постепенно возрастающих дозах.
За последнее время синтезирован ряд новых препаратов, близких по своей структуре к прозерину (простигмину), но обладающих меньшим побочным эффектом и более длительным действием. Значение этих препаратов заключается еще в том, что они могут быть применены в случаях, когда наступает привыкание к антихолинэстеразам типа прозерина. Сюда относятся препараты под названием pyridostigmin–mestinon, hexamethylen–bis(ВС-40), Win-8077 и др.
Особо необходимо подчеркнуть клиническое значение препарата синтезированного во ВНИХФИ под названием оксамизил (его синонимы — Myssuran, Mytelasa, Win-8077 и др.). При нашем испытании выявлена значительно большая эффективность его по длительности и интенсивности чем прозерина и местинона. Особо следует подчеркнуть эффективность приема оксамизила и местинона перед сном. В этих случаях больные спокойно проводят ночь, а утром сохраняют достаточную дееспособность. Разовая доза местинона — 60 mg; оксамизила — 5—10 mg.
Синтезирована новая группа препаратов, по своей химической природе отличающаяся от предыдущей и представляющая собой производные шелочных фосфатов. Сюда относятся препараты под названием НЕТР, TEEP, DFP, TIPP. Особенность их заключается в резкой и стойкой (на протяжении многих дней) инактивации холинэстеразы; ингибирующие свойства их во много раз превышают таковые предыдущей группы. Однако их клиническое использование на сегодня еще не имеет широкого применения в связи с резко выраженными побочными явлениями и трудностью дозировки. Наибольший клинический интерес из этой группы имеет препарат TIPP (tetra–isopropyl–pyrophospat)-myasthenol–OMRA, применяемый в виде масляного раствора.
В арсенале средств лечения миастении имеется ряд факторов, усиливающих своим действием эффекты антихолинэстераз и тем снижающих потребность в последних, что очень важно. Существенное место в этом плане должно быть отведено солям калия. Ионы калия обладают декураризующими свойствами.
В ряде случаев дача солей калия в виде хлористого калия (КС1) воспроизводит у больных миастенией эффект прозерина, а в комбинации с прозерином усиливает эффект последнего.
Следует указать, что не у всех больных этот эффект выражен. В клинике можно наблюдать калий-резистентные и калий-эффективные случаи. Это, по-видимому, находится в связи с патогенетическими особенностями каждого случая миастении, и разграничение больных по их реакции на препараты калия представляет определенный клинический и теоретический интерес.
Хлористый калий — Kaliumchloratum— дается в виде водного раствора до 2 г на прием 4—5 раз в день. В комбининации с прозерином в виде 10%-ного раствора хлористого калия (Sol. Kaliichlorati 10%), по чайной ложке 4—5 раз в день. Побочные явления в виде диареи легко купируются бисмутом.
Другим фактором, усиливающим действие прозерина, является эфедрин. Механизм действия, по-видимому, обусловлен тем, что эфедрин и адреналин усиливают сократительные эффекты, вызываемые простигмином, повышая чувствительность мышц к ацетилхолину. Эфедрин дается в дозах 0,025 г 2—3 раза в день. Противопоказан при кардиоваскулярных расстройствах и сосудистой гипертензии.
Опубликованы благоприятные результаты действия антикураризующего фактора — гуанидина — на проявление миастении. Эффект менее резок, чем при даче простигмина, но более устойчив. Мускариновые осложнения купируются атропином. Неудобство — затруднена дозировка. Препарат вводится из расчета 20—50 мг на килограмм веса больного.
Описаны положительные результаты при приеме аминокислоты — гликокола. Препарат вводился в дозах от 10 до 30 г в сутки в 2—3 дачах.
Некоторые авторы отмечали хорошие результаты от введения витамина В2 (pirvdoxin, hexabion); механизм действия усматривается в усилении процессов декарбоксилирования и переводе кетокислот в аминокислоты. Начальная доза — 100—200 мг в сутки, разделенная на 2 внутримышечные инъекции После 14 дней эта доза заменяется 50—10 мг в день перорально.
Рекомендовано введение витамина В! обладающего известными антихолинэстеразными свойствами.
За последние годы появилось ряд сообщений о лечении миастении адренокортикотропным гормоном (АКТГ). Авторы исходят из предположения о заинтересованности гипофизарнонадпочечниковой системы в патогенезе заболевания. Следует упомянуть, что еще в допрозериновый период наилучшие результаты в лечении миастении давало применение препаратов тотального надпочечника. Этого же мнения придерживался Маринеско. Единства в оценке результатов лечения АКТГ нет. Закономерным, однако, является следующее клиническое наблюдение: в период введения АКТГ, как правило, наступает усугубление и обострение миастенических проявлений. Наблюдавшееся рядом авторов улучшение миастенического состояния наступало через 48-—72 часа после прекращения введения АКТГ. Нам представляется, что закономерно наблюдающийся период ухудшения состояния связан с усиленным выведением солей калия в дни введения АКТГ. Поэтому целесообразно во время введения препарата АКТГ компенсировать выведение калия дачей больному солей калия. Учитывая возможность периода обострения, следует воздержаться от применения АКТГ у больных с выраженными бульбарными нарушениями.
Механизм действия АКТГ усматривается, в частности, в усилении активности фермента холинацетилазы, что показано экспериментально.
АКТГ вводится короткими курсами в дозах от 10 до 25 единиц 4 раза в день внутримышечно в течение 5 дней (на курс 200—500 единиц). Лечение АКТГ рекомендуется проводить под контролем пробы Торна.
Исходя из тимогенной теории миастении, за последнее время все увеличивается количество сообщений об оперативных вмешательствах на вилочковой железе — тимэктомии. Оценка данного вида вмешательства дана в разделе о патогенезе миастении.
По нашим предварительным наблюдениям (совместно с факультетской хирургической клиникой II Московского медицинского института) в 4 случаях тимэктомии (из 9) получен хороший терапевтический эффект. У этих больных при предварительной контрастной пнеймомедпастинографии обнаружена увеличенная вилочковая железа, а курс рентгенооблучения области тимуса дал отчетливый временный положительный эффект.
К хирургическим методам лечения миастении относится и операция денервации каротидных синусов, впервые осуществленная Тевенар и Леже в 1943 г. Авторами описаны благоприятные результаты в 60% произведенных операций. Выключение синускаротидной иннервации бульбарных ядер ведет к сенсибилизации последних к факторам химической медиации, что, по мнению указанных авторов, и приводит к снижению миастенических проявлений. Для оценки метода требуются дальнейшие наблюдения. Следует указать, что на возможную связь каротидных синусов с миастеническими нарушениями указал еще Г. И. Маркелов.
Одним из видов воздействия на функцию вилочковой железы является ее облучение рентгеновыми лучами. Рядом авторов предложено применение массивных доз (до 4000—5000 г) при разовой дозе в 200 г, назначаемой ежедневно или через день. Хорошие и удовлетворительные результаты наблюдались обычно через месяц по окончании курса лечения. Некоторые авторы наблюдали временное ухудшение состояния после первых сеансов облучения, что ими ставится в связь с усиленной секрецией тимуса.
По нашим наблюдениям у 12 из 16 больных, подвергшихся рентгеновскому облучению области тимуса дозами в 3500—4000 г получены отчетливые и длительные ремиссии различной выраженности. Следует, однако, учесть, что повторные курсы массивного облучения могут вызвать изменения подлежащих тканей и тем создать затруднения при возникновении вопроса об оперативном вмешательстве — операции тимэктомии.
В период проведения лечения необходим контроль за динамикой крови. Рекомендуется в этот период усиленная дача аскорбиновой кислоты. Единодушной оценки метода не имеется.
Следует также указать на положительный эффект, наблюдаемый в ряде случаев миастении при рентгеновском облучении диэнцефальной области малыми дозами (по 30—50 г с двух полей по 2 сеанса в неделю; 8—10 сеансов на курс). Метод рассчитан на стимуляцию диэнцефально-гипофизарной системы. Исследования нашей лаборатории показали, что при этом воздействии имеет место активация системы гипофизарно-надиочечниковой деятельности, сказывающаяся как в увеличении 17-кетостероидов, так и суммарного адреналина. Аналогичные сдвиги имеют место при введении АКТГ больным миастенией, что свидетельствует о том, что местом приложения лучевой терапии является действительно диэнцефально-гипофизарная область.
Лечение и профилактика кризов. Обсуждение методов лечения миастении было бы неполным, если не остановиться на важном вопросе лечения и профилактики кризов. В течение миастении могут возникнуть двоякого рода кризы: истинный миастенический и холкиэргический. Оба выражаются в остро наступающих грозных состояниях нарастания мышечной слабости и, в частности, нарушения глотания и дыхания.
Выше было выяснено, что блокада нервно-мышечной деятельности может наступить в результате острого недостатка медиатора (ацетилхолина), что является основой истинного миастенического криза. Но блокада функций может возникнуть и как следствие избытка медиатора, что служить механизмом развития холинэргического криза. Миастенический криз может наступить в результате недостаточности лечения или при возникшей резистентности к антихолинэстеразным препаратам. При передозировке препарата или же при наступившей ремиссии и продолжающемся приеме антихолинэстераз в прежнем количестве (которое в этих условиях окажется избыточным) могут наступить условия для возникновения холинэргического криза.
Для холинэргической интоксикации характерно наступление комплекса мускариновых реакций: слюнотечение, тошнота, потливость, нарушение аккомодации, понос, тенезмы, усиление бронхиальной секреции и др.; ряд нарушений со стороны центральной нервной системы: страх, головокружение, головная боль, ступор, кома, судороги. Наряду с этим наступают расстройства в системе поперечнополосатой мускулатуры, выражающиеся в мышечных фасцикуляциях, мышечных спазмах, расстройстве глотания и мышечной слабости. Наличие мускариновых проявлений может служить признаком, разграничивающим холинэргический криз от миастенического. Однако при остром развитии криза мускариновый эффект может еще не развернуться, а нарушение жизненно важных функций (глотания и дыхания) уже наступить, и это может в некоторых случаях затруднить дифференцирование холинэргического криза от миастенического. Тактика же лечения различных кризов в целом ряде отношений совершенно противоположна.
Лечение кризов сводится к применению ряда механических и фармакологических вмешательств. При невозможности отделять мокроту и нарушении дыхания необходимо прибегнуть к трахеотомии и интубации. Должен быть использован респиратор. В этот период применяется парентеральное питание. Немедленно следует начать антибиотическую терапию. При появлении признаков ателектаза или закупорки бронхов необходимо ввести бронхоскоп, удалять секрет механически и отсасыванием при помощи аппаратов, создающих отрицательное давление.
При помощи некоторых фармакологических проб можно попытаться решить вопрос о холинэргической или миастенической природе криза. При наличии гиперсекреции или миоза необходимо повторно вводить атропин внутривенно до исчезновения этих проявлений. Если состояние не улучшается, рекомендуется введение малых доз короткодействующего антихолинэстеразного препарата, например тон зил он а. Если наступит некоторое улучшение, то криз, вероятнее всего, миастенического характера и нужно ждать улучшения от применения больших доз антихолинэстеразных средств. Если же возникают мышечные фасцикуляции, есть основание считать криз холинэргическим. В этом случае необходимо настойчиво вводить атропин, толерантность к которому в период криза повышена. Атропин может быть вводим внутримышечно с часовыми интервалами до появления признаков атропинизма. В этот период должна быть ограничена или даже прекращена дача антихолинэстераз. Введение последних должно производиться очень постепенно и осторожно. В этих случаях предпочтительнее недодозировать, чем передозировать препарат. Рекомендуются барбитураты как седативное средство:
В целях профилактики кризов необходимо:
- Строгая индивидуализация в приеме антихолинэстераз; нельзя ими злоупотреблять.
- При повышенной холинэргической реакции больных на антихолинэстераз ы нужно снижать мускариновый эффект параллельной дачей атропина. Следует, однако, помнить, что у больных, принимающих большое количество прозерина, дача атропина может замаскировать ряд проявлений, сигнализирующих передозировку антихолинэстераз (боли в животе, гиперсаливацию, миоз и др.) и тем провоцировать наступление холинэргического криза.
- Так как интеркуррентная инфекция может способствовать появлению криза, необходимо как можно раньше и энергичнее купировать всякое начинающееся инфекционное заболевание.
- Необходимо помнить о чрезвычайной чувствительности больных миастенией к курарезирующему действию хинина. Поэтому данный препарат должен быть исключен как средство лечения малярии у этих больных.
- Необходимо ознакомить врачей неотложной скорой помощи с особенностью кризов у больных миастенией и соответственно оснастить аптечки скорой помощи.
Несмотря на имеющиеся успехи, задача лечения миастении далеко не разрешена. Решение задачи должно идти как в направлении совершенствования свойств антихолинэстеразных препаратов (уменьшение токсичности, значительное продление времени действия), так и изыскания новых сторон патогенетической и этиологической терапии.