Тактика лечения ретикуло-гистиоцитоза у детей — часть 1

Большой процент летальности при распространенном ретикуло-гистиоцитозе, достигающий 100% при болезни Леттерера—Зиве и 40% при болезни Хенда — Шюллера — Крисчена, показывает, насколько актуален вопрос лечения ретикуло-гистиоцитоза.

Поскольку этиология этого заболевания неизвестна, то, естественно, никакой специфической терапии до настоящего времени не выработано.

Долгое время лечение ретикуло-гистиоцитоза ограничивалось применением симптоматических средств. Однако по мере выяснения патогенеза на различных этапах развития учения о ретикуло-гистиоцитозе ряд авторов предпринимал попытку применения патогенетического лечения.

Считая, что в развитии заболевания определенную роль играет нарушение жирового обмена, некоторые исследователи (до 1931 г.) применяли диетотерапию с ограничением холестерина. Предполагая, что при ретикуло-гистиоцитозе имеет место поражение желез внутренней секреции, в 30-х годах при лечении начали применять препараты щитовидной железы, гипофиза, инсулина, поджелудочной железы. Отсутствие эффекта от проводимого лечения заставило искать новые методы терапии.

Наибольшее распространение получил метод рентгенотерапии, не потерявший значения до настоящего времени. Л. М. Линдер и М. Каган считают рентгенотерапию наиболее эффективным симптоматическим методом лечения. Большинство авторов пришли к выводу, что рентгенотерапия дает хороший эффект по восстановлению деструктивных поражений у детей при болезни Хенда — Шюллера — Крисчена и эозинофильной гранулеме, причем в последнем случае рекомендуется проводить хирургическое лечение в сочетании с рентгенотерапией.

Хирургическое лечение при эозинофильной гранулеме дало хороший результат, по данным Macnab, М. В. Волкова. Последний хирургическое лечение сочетал с рентгенотерапией.

Однако Chardin после удаления эозинофильной гранулемы в височной области отметил у больного обострение процесса, и, несмотря на применение стрептомицина и стероидов, ребенок погиб.

Сдержанно относится к хирургическому методу лечения эозинофильной гранулемы С. А. Рейнберг, особенно не рекомендуя проводить выскабливание очагов, расположенных вблизи суставов. Рентгенотерапия, по его мнению, дает лучшие результаты, однако при оценке эффективности лечения он рекомендует учитывать возможность самопроизвольного излечивания больных этой группы.

Хороший эффект при изолированных, единичных очагах деструкции костной ткани получили М. В. Волков и А. Я. Бакулис при помощи выскабливания очагов поражения с последующим применением гомопластики дефекта, если он после выскабливания становился более 2 см в диаметре. Эти же авторы рекомендуют проводить подобное лечение и при множественной эозинофильной гранулеме, причем удаление одного очага деструкции вызывало, по их данным, наступление самоизлечения в других очагах. А. Я. Бакулис считает, что проведение рентгенотерапии после применения хирургического метода лечения способствует появлению новых очагов деструкции костной ткани.

Внедрение в медицинскую практику антибиотиков, а затем и гормональных препаратов (АКТГ, кортизон, преднизон, дельтофлуорен и т. д. ) при ряде заболеваний отразилось и на лечении больных с ретикуло-гистиоцитозом.

Так, Biermanс соавторами с успехом применил длительную (в течение года) антибактериальную терапию у двух близнецов с болезнью Леттерера—Зиве. Однако другие авторы не получили эффекта от применения антибактериального лечения у детей с подобным заболеванием.

Такие же разноречивые данные получены при гормональном лечении.

Хороший эффект от применения гормональных препаратов (кортизона) получили Bass, Modesс соавторами, Morton, Sewell.

Такой же положительный результат получили Rjel и Lund при смешанном применении гормональных препаратов и рентгенотерапии. Однако в литературе описаны и неэффективные результаты такого же лечения. Надо отметить, что отсутствие положительного результата от применения кортизона часто зависит от того, что лечение начинается в терминальном периоде. По литературным данным, никто не получил хорошего результата от лечения кортикотропнном (АКТГ). Так, Blahd с соавторами, вводя АКТГ взрослому больному, получил вначале улучшение состояния, которое через некоторое время резко ухудшилось: появился отек и эритема лица. Лишь отмена АКТГ и назначение кортизона улучшили состояние больного.

Gray и Taylor отмечали ухудшение состояния детей под влиянием лечения адренокортикотропином.

Все дети, описанные у упомянутых авторов, получавшие АКТГ, погибли. Ruch считает, что применение стероидных препаратов не является ценным методом лечения, но в сочетании с рентгенотерапией, спленэктомией может продлить жизнь ребенку.

Levin пишет, что кортизон является хорошим препаратом для лечения детей и дает положительные результаты при эозинофильной гранулеме и болезни Хенда — Шюллера — Крисчена, но не предотвращает катастрофического исхода при болезни Леттерера—Зиве.

Henderson и Thompson пришли к выводу, что неудачи ряда авторов при применении гормонов не являются противопоказаниями к их применению. Напротив, они считают, что лечить надо энергичнее, с более раннего периода болезни и длительно.

Гормональное лечение всеми авторами проводилось кратковременно, прерывистыми курсами, и лишь Сох лечил своего больного длительно, в течение 15 месяцев. Результат был положительный.

На основании исследований многих авторов выработаны показания к применению гормональных препаратов. Считается, что применение кортизона, преднизолона показано у тех больных, у которых надо снизить воспалительные и аллергические реакции, вызванные различными как специфическими, так и неизвестными еще неспецифическими причинами (при ревматизме, при некоторых аллергических заболеваниях—весеннем иридоциклите, краевой язве роговицы, бронхиальной астме и т. д.). Противовоспалительный эффект кортизонотерапии выражается в снижении лихорадочной реакции, уменьшении или обратном развитии местного воспалительного процесса, уменьшении или исчезновении болей, а также снижении или нормализации РОЭ, уменьшении диспротеинемии крови, снижении повышенной проницаемости капилляров, значительном улучшении общего состояния больных. В области местного воспалительного очага отмечается снижение или исчезновение отека и гиперемии, а также активности пролиферативной клеточной реакции. Выраженная клеточная пролиферация со склеротическими изменениями почти не поддается воздействию стероидных гормонов.

Таким образом, показания, выработанные к применению стероидных гормонов, принятые при различных заболеваниях, полностью относятся и к ретикуло-гистиоцитозу, при котором имеется ретикуло-гистиоцитарная пролиферация, нарушение показателей белкового, жирового и углеводного обмена, а также изменения крови в виде ускоренной РОЭ и т. д.

Некоторые авторы применили препараты антифолиевой кислоты, давшие временный положительный эффект. Было получено улучшение в состоянии ребенка при лечении кортизоном, а в дальнейшем препаратом 6-меркаптопурином и т. д. Опыт показал, что ни один из перечисленных методов лечения не воздействует на симптом несахарного мочеизнурения, поэтому большинство авторов прибегает к симптоматическому лечению препаратом задней доли гипофиза, введением его в нос, что дает меньший эффект, либо внутримышечно с временным непостоянным эффектом.

Таким образом, разноречивость полученных результатов от применения различных методов лечения указывает, что в настоящее время имеющиеся на вооружении врачей средства лечения либо неэффективны, либо применяются не совсем правильно.

Учитывая, что нередко при эозинофильной гранулеме и иногда при болезни Хенда—Шюллера—Крисчена наблюдается самопроизвольное излечение и что эффективные методы лечения, как рентгено-, так и гормонотерапия, дают выраженные побочные явления, мы при выработке метода лечения прибегали к выжидательной тактике и проводили тщательное диспансерное наблюдение за больными детьми.

Тщательное изучение клинических проявлений заболевания, тяжести и остроты процесса, состояния обмена веществ, функции надпочечников давало нам основание для выбора метода лечения детей.

Под наше наблюдение с 1960 по 1965 г. поступило 55 детей с различными формами ретикуло-гистиоцитоза. Из них только 29 до поступления в наш институт не получили никакого лечения. Остальным проведено следующее лечение: хирургическое, хирургическое в сочетании с рентгенотерапией и кортизоном, рентгенотерапия или кортизонотерапия отдельно или в сочетании друг с другом.

При анализе историй болезни выяснено, что ни один из перечисленных методов лечения не предотвратил дальнейшего прогрессирования процесса. Улучшение состояния наблюдалось после всех проведенных видов лечения, но оно было непродолжительным и исчислялось сроком не более месяца.

Больные дети получали в институте следующее лечение: из Гормональных препаратов мы применяли глюкокортикоиды — преднизон, преднизолон, триамсинолон, дельтафлуорен и очищенные андрогенные препараты — дианабол и метиландростендиол. Для лечения одного ребенка был применен адренокортикотропный гормон. Последний был также использован для стимуляции коры надпочечников на фоне лечения преднизолоном (у одного ребенка) и для проведения пробы Торна (у большинства детей). Все дети получали аскорбиновую кислоту в больших дозах и препараты кальция, адиурекрин интрапазалыю при песахарном мочеизнурении, липокаин и метионин, холосас при значительном увеличении печени и нарушении ее функции. Подавление иммунологических свойств организма на фоне гормонального лечения вызвало необходимость применять антибактериальное лечение (эритромицин, ауромицин, иногда тетрациклин) длительно—до месяца, периодически повторяя его через 2—3 месяца в течение заболевания. При хроническом распространенном ретикуло-гистиоцитозе части детей была проведена рентгенотерапия — либо совместно с гормонами, либо самостоятельно.

Выяснено, что выбор средства, дозы гормона и длительность лечения зависят от тяжести, остроты и распространенности процесса.

Так, острое и подострое течение заболевания с лихорадкой различного типа, поражениями кожи, скелета и главным образом легких, с нарушением белкового, углеводного и жирового обмена, угнетением красного ростка кроветворения и появлением нормохромной анемии, ускоренной РОЭ, а также нарушением функции надпочечников является показанием к лечению гормональными препаратами.

Назначение гормональных препаратов глюкокортикоидного ряда в этом плане являлось до некоторой степени патогенетически обусловленным, так как глюкокортиконды угнетают функцию ретикуло-эндотелия, нормализуют обмен веществ, стимулируют гемопоэз и т. д.

При хроническом распространенном ретикуло-гистиоцитозе, в зависимости от количества очагов поражения костной ткани, вовлечения внутренних органов, а также степени нарушения обмена веществ, возможно применение либо рентгенотерапии, либо гормонотерапии.

Мы не имеем опыта лечения детей хирургическими методами, однако под наше наблюдение поступали дети с прогрессированием процесса как после хирургического лечения эозинофильной гранулемы, так и в комбинации с рентгенотерапией.

При локализованном и хроническом ретикуло-гистиоцитозе (эозинофильная гранулема) с тенденцией к репарации костных дефектов мы считали возможным назначать лишь общеукрепляющее лечение, но с непременным условием диспансерного наблюдения за больными и с немедленным вмешательством при тенденции к распространению процесса.

Короткие, прерывистые курсы лечения возможны при хроническом распространенном ретикуло-гистиоцитозе у детей, у которых отмечаются небольшие деструктивные поражения в костях или таковые не отмечаются, но имеются другие слабо выраженные симптомы заболевания (экзофтальм, увеличение печени, селезенки, лимфатических узлов), а также при нарушении жирового и белкового обмена веществ и изменении в периферической крови (ускоренная РОЭ, анемия, тромбоцитоз).

Лечение проводилось до наступления клинико-гематологической и биохимической ремиссии.

Длительное, сроком до 3 лет, применение препаратов глюкокортикоидного ряда у наблюдаемых детей существенных осложнений не вызывало. Однако у всех детей наблюдался кушингоидный синдром — лунообразное лицо, избыточное отложение жира в виде шейного горбика, а также усиленное оволосение в области живота, бедер, конечностей, спины, у некоторых детей периодически отмечалось увеличение кровяного давления. Кроме того, у детей, получивших глюкокортикоиды, по-видимому в связи с нарушением синтеза белка, а возможно, и вследствие угнетения выработки соматотропного гормона, наблюдалось замедление роста, и дети резко отличались от своих сверстников. В этом плане наши данные совпадают с заключением Blodget с соавторами, которые в течение длительного времени обследовали детей, получавших гормональное лечение. Уместно, однако, отметить, что дети с ретикуло-гистиоцитозом, особенно сопровождающимся несахарным мочеизнурением, в силу основного заболевания плохо растут, что отмечено по данным Института педиатрии АМН СССР еще до применения этих препаратов. После отмены лечения при наступлении клинико-рентгенологической ремиссии ожирение и гипертрихоз исчезали, дети начинали расти.

Препараты дианабола и метиландростендиола для улучшения синтеза белка и отложения кальция в местах дефектов костной ткани, а также для стимуляции роста детей на фоне лечения глюкокортикоидами были нами применены у 4 больных. В отношении 3 человек первое впечатление было благоприятным, у четвертого положительного эффекта не наблюдалось, однако через 2 недели у всех детей отмечалось обострение процесса— либо увеличение лимфатических узлов (у 2 детей), либо и опухолевидных образований на черепе (у 2 других детей). Поэтому от сочетанного лечения препаратами глюкокортикоидного ряда и очищенными андрогенными препаратами в период выраженных явлений нам пришлось отказаться.

Также отрицательно сказывалось на течение заболевания у детей, длительно получавших глюкокортикоиды, применение АКТГ как с лечебной целью, так и для стимуляции функции коры надпочечников. Так, у одного ребенка введение АКТГ с лечебной целью ухудшило течение заболевания, вызвав появление петехиально-пятнистой геморрагической сыпи, а у другого при стимуляции коры надпочечников на фоне лечения глюкокортикоидами введение 10 ед. АКТГ 1 раз в неделю, по нашему мнению, вызвало обострение процесса в позвоночнике (появление новых очагов или остеопороз его), сопровождавшееся сильными болями. Дифференцировать процесс остеопороза при наличии очагов деструкции в позвоночнике чрезвычайно затруднительно. Однако то, что рентгенотерапия на пораженные позвонки снимает болевой синдром, говорит больше о появлении новых очагов поражения, нежели остеопороза. Такое действие АКТГ, нам думается, связано с двумя факторами: во-первых, будучи белком, АКТГ вызывает аллергизацию организма, во-вторых, на фоне длительного лечения преднизолоном наблюдается угнетение глюкокортикоидной функции коры надпочечников с разрастанием клубочковой зоны, вырабатывающей минералокортикоиды. Можно думать, что введение АКТГ, по-видимому, наряду с аллергизацией организма вызывает усиленное выделение минералокортикоидов, способствующих развитию воспалительной, пролиферативной реакции.

Даже однократное введение АКТГ детям, длительно получавшим гормоны с целью постановки пробы Торна, в наших наблюдениях, так же как и в наблюдениях Е. С. Рысевой, ухудшало в этот день состояние ребенка, вызывало подъем температуры и сонливость.

Таким образом, введение АКТГ с лечебной целью при ретикуло-гистиоцитозе мы считаем нецелесообразным, а применение его с целью постановки пробы Торна при длительном применении глюкокортикоидов рекомендуем проводить с осторожностью. Имеющиеся литературные данные говорят о возможности тяжелого шока у детей в результате повторного введения АКТГ, а Е. Е. Гогин наблюдал в результате такого шока летальный исход.

Преднизолон мы давали в три-четыре приема, причем наибольшую дозу дети получали в утренние часы. Это обстоятельство обусловлено тем, что синтез гормонов надпочечников в течение суток бывает неравномерным. Так, в утренние часы, как предполагают некоторые авторы, синтез гормонов минимальный, а со второй половины дня к вечеру он начинает возрастать, достигая максимума в ночное время.

Эта закономерность легла в основу схемы лечения больных гормональными препаратами, предложенной И. Харватом. Отмену преднизолона он рекомендует проводить осторожно и давать по 2,5 мг его в два-три дня, начиная с дозы, получаемой вечером, чтобы дать возможность надпочечнику начать выработку собственных гормонов. Однако при применении гормональных препаратов годами даже проводимая таким образом отмена является чрезвычайно быстрой, вызывает обострение процесса и появление признаков надпочечниковой недостаточности — бронзового оттенка кожи, рвоты, снижения артериального давления и т. д.

Обычно у детей, получающих стероиды в течение длительного времени, мы уменьшали дозу препарата по рекомендации И. Харвата, начиная с вечерней, однако уменьшали ее на 1 —1,25 мг однократно в 1—2 недели. Если состояние ребенка оставалось не нарушенным, то снижение дозы продолжалось.

Появление повышенного процента эозинофнлов в периферической крови расценивалось как предостерегающий момент, предшествующий обострению основного заболевания. В таком случае мы либо прекращали на некоторое время снижение дозы до нормализации показателя крови, либо, если в крови появлялась ускоренная РОЭ и тромбоцитоз, мы возвращались к дозе, при которой наблюдалось так называемое равновесие организма. После нормализации показателей крови снижение количества препарата продолжалось. Период отмены гормонального лечения затягивался обычно на несколько месяцев, а иногда и лет. Выяснено, что легче провести отмену преднизолона летом. Вероятно, это связано с тем, что в этот период дети меньше страдают простудными и инфекционными заболеваниями и употребляют больше овощей и фруктов, богатых витаминами, микроэлементами железа, меди и другими жизненно важными веществами, а также лучше настроены в эмоциональном отношении.

Присоединение катара верхних дыхательных путей, гриппа, скарлатины, ветряной оспы, кори и т. д. вызывало обострение процесса. В таких случаях мы увеличивали дозу преднизолона и назначали антибактериальное лечение (эритромицин, ауромицин) в течение 3—4 недель.

При менее длительном лечении снижение преднизолона шло быстрее.

Исчезновение клинических признаков заболевания и тенденция к заполнению дефектов скелета костной тканью, определяемые рентгенологически, позволяло отменять лечение гормональными препаратами.

У части детей попытка снизить дозу преднизолона вызывала появление клинических симптомов заболевания, поэтому таким детям мы применяли цитостатики: 6-меркаптопурин у 2 детей и лейкеран у 2 детей.

В комбинации с преднизолоном 6-меркаптопурин в средних дозах способствовал быстрому изчезновению клинических признаков заболевания. Особенно он хорошо действовал на увеличенные и даже на склерозированные лимфатические узлы: под влиянием дачи 6-меркапгопурина наблюдалось значительное уменьшение их. Однако длительное применение этого препарата в средних дозах вызывало угнетение красного ростка кроветворения с быстрым развитием нормохромной анемии.