Гипербилирубинемия новорожденных детей
Гипербилирубинемия является .весьма характерным феноменом периода новорожденное, она определяется особенностями обмена билирубина в первые дни после рождения.
Схематически процесс образования билирубина представляется так: гемоглобин—>гемические пигменты—>свободпый билирубин. Далее в клетках печени с помощью ферментных систем происходит трансформация билирубина: свободный билирубин при участии глюкуронилтрансферазы связывается с уридиндифосфоглкжуроновой кислотой и превращается в билирубип-диглюкуронид или коиъюгироваииый, т. е. прямой билирубин. Эта водорастворимая фракция билирубина может экскретироваться в желчь и выводиться из организма.
Во время внутриутробной жизни свободный билирубин плода метаболизируется, по-видимому, исключительно с помощью ферментных систем печени матери, так как известно, что непрямой (неконъюгированный) билирубин свободно проникает через плаценту, а для прямого билирубина плацента непроницаема. Не ясно только, с чем связан довольно высокий уровень билирубина у плода при рождении: является ли это следствием бурного распада эритроцитов или представляет особенность транспорта билирубина через плаценту. Средний уровень непрямого билирубина в пуповинной крови при рождении составляет 1,51 — 1,81 мг% с колебаниями от 0,91 до 2,99 мг%.
После рождения образующийся в результате физиологического гемолиза непрямой билирубин не может быть быстро преобразован и выведен из организма. Поскольку энзиматические механизмы печени новорожденного еще функционально незрелы, активность глюкуронилтрансферазы составляет при рождении лишь от 2 до 20% активности его у взрослых. В последующие дни жизни происходит довольно быстрое созревание ферментативной функции печени.
Ограниченная способность новорожденного ребенка выводить билирубин приводит к столь часто наблюдающейся гипербилирубинемии. Частота этого явления, по данным различных авторов, колеблется от 32 до 86%, а у недоношенных новорожденных достигает 90—95%. Lester и Schmid считают, что фактически все новорожденные обнаруживают билирубинемию в первые дни жизни, по у некоторых она не проявляется в виде желтушности кожных покровов.
Уровни билирубина, при которых развивается желтуха, могут быть различными — от 2 до 6—7 мг%. Случаи, когда желтуха не появляется или развивается медленно, несмотря на сравнительно высокий уровень билирубинемии, можно, по-видимому, объяснить лучшими условиями связывания его с альбумином крови или низкой проницаемостью клеточных мембран.
Клиническая картина физиологической желтухи у доношенных новорожденных очерчена довольно четко. Эта желтуха появляется не ранее чем через 24—36 часов после рождения, достигает максимума на 3—4-й день, далее снижается и исчезает к концу 1-й или в начале 2-й недели и не сопровождается никакими патологическими клиническими симптомами. Уровень билирубина на 3—4-й день составляет (в среднем) 4,5—7 мг%, не превышая в отдельных случаях 12 мг%. К концу недели содержание билирубина не должно превышать 2—3 мг%, количество прямого билирубина при физиологической гипербилирубинемии редко достигает 1 мг%.
Физиологическая желтуха, по данным В. Е. Ладыгиной, встречается у 94,7% недоношенных детей, т. е. значительно чаще, чем у доношенных. Появляется она обычно на 3—4-й день и держится в течение 14— 21 дня. Желтуху I степени В. Е. Ладыгина наблюдала у 71,7% детей, родившихся преждевременно.
Более медленное развитие ферментных систем в печени у недоношенного ребенка создает угрозу билирубиновой интоксикации. Известно, что непрямой билирубин непосредственно не может быть выведен из организма. Благодаря его способности хорошо растворяться в жирах он накапливается в богатых липидами нервных клетках мозга, нарушая в них сопряженный с дыханием процесс фосфорилирования, в результате приостанавливается образование соединений, богатых энергией (АТФ), а подавление энергетических процессов в мозге ведет к гипоксии мозга. Признаки билирубиновой интоксикации у недоношенных новорожденных наблюдаются обычно при выраженной желтухе. К начальным ее симптомам можно отнести усиливающуюся общую вялость ребенка, мышечную гипотонию, снижение сосательного рефлекса, признаки нарушения дыхания. При высоком уровне билирубина в крови может развиться картина «ядерной желтухи», т. е. билирубиновой энцефалопатии.
В литературе имеются сведения о возможности развития у недоношенных детей клинических признаков билирубиновой энцефалопатии, несмотря на отсутствие изоиммунизации между матерью и плодом по каким-либо антигенам. До настоящего времени еще нет единого мнения о частоте этого осложнения у недоношенных новорожденных. Приводимые различными авторами цифры колеблются в широких пределах — от 1,6 до 24%.
Также нет единогласия в отношении максимального уровня билирубина в крови, который можно допускать без риска развития билирубиновой энцефалопатии и, следовательно, без применения заменного переливания крови. Одни авторы предлагают верхней границей считать 18 мг%, другие расширяют этот предел до 24—30 мг%. Brown в статье, обобщающей большое число наблюдений, высказывает мнение, что содержание билирубина в крови у недоношенных новорожденных при физиологической желтухе не должно превышать 15мг%. Этого же мнения придерживаются Р. А. Малышева и Н. А. Пунченок.
Следует помнить о возможности развития симптомов билирубиновой энцефалопатии у недоношенных новорожденных и при более низком содержании билирубина в крови, например при 12 мг%. Так, Л. Г. Денисова наблюдала развитие билирубиновой интоксикации у недоношенных детей при уровне билирубина 12 мг% и даже 9 мг%.
Хорошо известно, что проникновение неконъюгированного билирубина в клетки центральной нервной системы зависит не только от концентрации билирубина в крови, но и от ряда способствующих условий. Эти условия чаще имеют место у недоношенных новорожденных. К ним относятся:
- свойственная недоношенным детям гипогликемия, поскольку глюкоза является субстратом в реакции, приводящей к образованию уридиндифосфо-глюкуроновой кислоты, необходимой для конъюгации свободного билирубина;
- гипоальбуминемия, так как билирубин циркулирует в крови в виде комплекса с альбумином, крупные молекулы которого не проникают через клеточные мембраны. Если альбумина для связывания с билирубином недостаточно, то облегчается токсическое воздействие последнего на клетки;
- гипоксия, часто связанная с ацидозом и гиперкапнией, увеличивающая проницаемость клеточных мембран, в частности, гемато-энцефалического барьера. При гипоксических состояниях возможно появление симптомов билирубиновой энцефалопатии при сравнительно низкой концентрации билирубина в крови.
Инфекционные воспалительные процессы могут вызывать изменения кислотно-щелочного равновесия крови и тем самым нарушать прочность билирубин-альбуминового комплекса, повышать проницаемость клеточных мембран для билирубина. Многие лекарственные вещества, как-то: сульфаниламиды, салицилаты, некоторые антибиотики, витамин К в больших дозах, гормоны, а также вещества-метаболиты, например неэстерифицированные жирные кислоты, могут способствовать развитию желтухи. Механизм действия их различен: вытеснение билирубина из комплекса его с альбумином и тем самым облегчение его перехода в ткани; тормозящее действие на ферментные системы: повышение распада гемоглобина. Условия, способствующие дегидратации новорожденного ребенка, ведут к повышению концентрации билирубина в крови.
Из изложенного ясно, что при столь многообразных влияниях па уровень билирубина и его проникновение в ткани у недоношенных детей весьма трудно установить границу между физиологической и патологической ги- пербилирубинемией. Многие авторы считают, что при уровне билирубина, приближающемся к 10 мг%, в первые 6 дней, следует применять профилактические меры, направленные на его снижение. Если же прирост билирубина продолжается, то допускать превышение 15мг% не следует, в этих случаях необходимо прибегать к заменному переливанию крови. Всегда следует учитывать наличие условий, способствующих проникновению билирубина в ткани, и по возможности устранять их.