Основные этапы обмена билирубина

Источником билирубина в организме человека является гемоглобин распадающихся эритроцитов. Продолжительность жизни эритроцитов у взрослых составляет 110—120 дней. За счет разрушения стареющих эритроцитов образуется до 75—85% билирубина. Источником билирубина могут быть также незрелые и не поступившие в кровоток эритроциты и неэритроцитарные источники гема (миоглобин, цитохром и др.). Распад эритроцитов происходит экстраваскулярно. В плазме обычно находят небольшое количество гемоглобина, связанного со специфическим носителем гаптоглобином. Образование гемоглобин-гаптоглобинового комплекса препятствует прохождению гемоглобина через клубочковый аппарат почек.

Расщепление гемоглобина на гем и глобин происходит в макрофагах печени, селезенки и костного мозга. Превращение гема в биливердин (предшественник билирубина) происходит при участии фермента гемоксигеназы, цитохрома Р-450, НАДФ-Н и других соединений. В итоге образуется железобиливердиновый комплекс, гидролиз которого приводит к отщеплению железа и образованию нерастворимого в воде билирубина IXa (ZZ изомер), который дает с диазореактивом непрямую реакцию Ван-ден-Берга. Непрямой билирубин хорошо растворим в липоидах и способен образовывать соединение с фосфолипидами, что обусловливает его высокую токсичность.

Помимо изомера билирубина IX-а в процессе катаболизма гема могут образоваться изомеры IXp, IX-у и IX-а, которые растворимы в воде и могут быть экскретированы печенью в неизмененном виде. У взрослых эти изомеры составляют до 6% желчных пигментов.

Образовавшийся в макрофагах билирубин IX-а в свободном состоянии поступает в кровь, где основная его часть вступает во временную связь с альбумином. Одна молекула альбумина присоединяет две молекулы билирубина, одну из них более прочно. Билирубинсвязывающая емкость альбумина плазмы достаточно высока: при нормальном содержании белка в плазме (3—3,5 г в 100 мл) может быть прочно соединено с альбумином до 43,1 — 50,5 мкмоль (25,2—29,4 мг) билирубина. Такое же количество билирубина находится в непрочной связи. Вместе с тем альбумин является транспортной системой многих эндогенных (гормоны, жирные кислоты, кальций и др.) и экзогенных (лекарства) веществ, являющихся «конкурентами» билирубина за связь с альбумином. Билирубин, связанный с альбумином, нетоксичен и не проникает через клеточные мембраны.

На уровне мембраны гепатоцита билирубин отделяется от транспортного альбумина и активно переносится внутрь печеночной клетки с помощью специфического акцептора билирубина — лигандина (Y-протеин и частично Z-протеин). Нарушение способности гепатоцита захватывать билирубин может привести к накоплению свободного билирубина в крови.

Конъюгация билирубина с глюкуроновой кислотой происходит в митохондриях печеночных клеток. Этот процесс катализируется ферментом уридиндифосфоглюкуронилтрансферазой, находящейся в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцита. Реакция конъюгации требует присутствия кислорода, АТФ, НАД и достаточного количества глюкозы. Источником глюкуроновой кислоты является уридиндифосфоглюкуроновая кислота (УДФ), образующаяся в присутствии фермента УДФ-дегидрогеназы. Исследованиями последних лет уточнено, что в микросомах гепатоцита происходит образование моноглюкуронидбилирубина (МГБ) — соединение одной молекулы билирубина с глюкуроновой кислотой. МГБ через желчный полюс гепатоцита активно выделяется в желчь. Дальнейшее превращение его до диглюкуронидбилирубина (ДГБ) происходит в стенках желчных капилляров, при этом две молекулы МГБ в присутствии фермента билирубинглюкуронилтрансферазы образуют одну молекулу ДГБ и одну молекулу неконъюгированного билирубина.

Таким образом, образование МГБ и ДГБ происходит в присутствии разных ферментов, изолированный дефицит которых вызывает и разные нарушения билирубинового обмена.

Конъюгация билирубина приводит к образованию нетоксичного хорошо растворимого в воде соединения, дающего прямую реакцию с диазореактивом.

Ферментная система глюкуронилтрансферазы является одной из важнейших систем организма. Кроме билирубина, печень осуществляет инактивацию кортикостероидных гормонов, сульфаниламидов, салицилатов, антибиотиков, транквилизаторов и других биологически активных веществ путем образования парных соединений с глюкуроновой кислотой.

У детей старшего возраста и взрослых печень обладает большим запасом ферментов, обеспечивающих дезинтоксикационную функцию. Способность глюкуронилтрансферазы конъюгировать свободный билирубин у них в 50—100 раз превышает возможную билирубиновую нагрузку. Благодаря этому печень беременной легко справляется с конъюгацией дополнительных количеств билирубина, поступающих от плода через плаценту, даже при многоплодной беременности и при повышенном распаде эритроцитов у плода с гемолитической болезнью.

ДГБ экскретируется в желчные протоки и далее в пищеварительный тракт. В просвете кишечника под влиянием кишечной флоры происходит восстановление его до уробилиногена. Часть уробилиногена реабсорбируется в кишечнике и вновь поступает в кровь. Благодаря активности звездчатый ретикулоэндотелиоцитов (купферовских клеток) уробилиноген почти полностью улавливается печенью и лишь небольшое его количество выделяется почками. Реабсорбция желчных пигментов из кишечника имеет важное значение, поскольку так называемый кишечно-печеночный кругооборот может затруднять печеночную экскрецию и тем самым усугублять желтуху. Невсосавшийся уробилиноген превращается в стеркобилиноген, основная часть которого экскретируется с калом.

Патогенез билирубиновой энцефалопатии. Билирубиновая энцефалопатия может возникнуть при гипербилирубинемии любого генеза и присуща исключительно периоду новорожденности. Патогенез ее связан с проникновением свободного билирубина в мозговую ткань и токсическим воздействием на метаболизм клеток. При возникновении этого осложнения имеют значение анатомическая незрелость гематоэнцефалического барьера и содержание в мозговых клетках сфигмомиелина и ганглиозидов, к которым билирубин имеет большое сродство. Ацидоз не только уменьшает альбуминсвязывающую способность плазмы, но и повышает чувствительность клеток нервной системы к билирубину. У недоношенных и незрелых детей увеличение проницаемости капилляров в условиях гипоксии облегчает переход пигмента в нервную ткань при более низких концентрациях (153—255 мкмоль/л). Определенную роль играет повышенная чувствительность клеток ЦНС к свободному билирубину при гипогликемии и гипоксии.

Токсическое действие неконъюгированного билирубина на мозг сводится к нарушению обмена углеводов вследствие торможения НАД зависимых дегидрогеназ, угнетению окислительного фосфорилирования и дыхания клеток. Нервные клетки чувствительны к колебаниям в снабжении энергией и реагируют на возникшие нарушения дегенеративными изменениями вплоть до гибели. Морфологически обнаруживают отложение пигмента в сером веществе базальных ганглиев, мозжечка, продолговатого мозга и в гипоталамических центрах. Кора больших полушарий поражается в меньшей степени. Токсическое действие свободного билирубина на другие органы выражено слабее. Описаны некротические изменения в почках, пищеварительном тракте, поджелудочной железе, надпочечниках.