Иммунитет новорожденного ребенка

Развитие иммунологии в последние годы привело к изменению сложившегося ранее представления о состоянии иммунологической реактивности на ранних этапах онтогенеза человека, включая период внутриутробного развития.

Формирование иммунной системы генетически детерминировано и происходит на ранних сроках гестации. На этот процесс оказывают влияние течение беременности, функциональное состояние плаценты, антигенная совместимость матери и плода и др.

В настоящее время получены новые данные, характеризующие особенности иммунных реакций плода и новорожденного ребенка. В свете этих исследований расшифрованы особенности течения инфекционных процессов, возникающих в период внутриутробной жизни, и возможные механизмы отдаленных последствий инфекционных поражений плода.

Известно, что противоинфекционная защита осуществляется за счет тесной взаимосвязи между неспецифическими факторами и специфическими иммунными реакциями, направленными на обезвреживание микробного агента. Неспецифические защитные реакции выступают как первый барьер на пути проникновения и распространения микробного агента в организме.

Из большого числа неспецифических факторов защиты наиболее важными и изученными являются гуморальные: комплемент, пропердин, лизоцим — и клеточные: фагоцитарная активность микро- и макрофагов.

Способностью к фагоцитозу обладают как подвижные мононуклеарные клетки крови — моноциты, которые, покидая кровоток, скапливаются в очагах воспаления, так и специальные тканевые клетки-макрофаги селезенки, лимфатических узлов, соединительной ткани, звездчатых ретикулоэндотелиоцитов (купферовские клетки) печени, альвеолярных фагоцитов, макрофаги плевральных и перитонеальных полостей.

Интенсивность фагоцитарной реакции определяется состоянием самих фагоцитов и наличием в крови специфических белков, способствующих захвату микробов и их разрушению, так называемых опсонинов. К специфическим опсонинам относятся антитела, под влиянием которых происходит изменение поверхности микробной клетки, что облегчает ее захват макрофагом. Судьба микробов, поглощенных фагоцитами, различна. Они могут быть полностью разрушены — завершенный фагоцитоз. В других случаях микробы остаются живыми и начинают размножаться внутри фагоцита — незавершенный фагоцитоз. В результате макрофаг гибнет и происходитдиссеминация инфекции. Возможен исход, при котором захваченные фагоцитом микробы не разрушаются, но и не размножаются, они переходят как бы в латентное состояние. В этих случаях при неблагоприятных для организма условиях может наступить активация инфекции.

Вирусы захватываются макрофагами вместе с инфицированными клетками и в таком виде более активно подвергаются катаболизму.

Важным защитным фактором при вирусных инфекциях является интерферон, открытый в 1957 г.

Интерферон низкомолекулярный водорастворимый белок, продуцируемый клетками, пораженными вирусом. Блокируя образования вирусных рибосом, интерферон препятствует размножению вирусов и заражению здоровых клеток. Действие интерферона проявляется по отношению к разным вирусам и не имеет специфического характера. Выработка его клетками зависит от вирулентности вируса и общей реактивности организма.

Одной из наиболее рано появляющихся защитных реакций у плода является фагоцитарная активность клеток, которая возникает на 12-й неделе внутриутробного развития. У 20—23-недельного плода фагоцитарная активность полинуклеаров костного мозга почти соответствует активности клеток взрослого человека.

Содержание неспецифических факторов защиты после рождения детей претерпевает определенные изменения. К 4—5-му дню жизни повышается фагоцитарная активность лейкоцитов, значительно возрастает количество пропердина. Содержание этого фактора неспецифической защиты существенно повышается в течение 1-й недели.

Низкая к моменту рождения концентрация комплемента также интенсивно увеличивается в 1-ю неделю жизни.

При исследовании неспецифических факторов защиты у детей, родившихся раньше срока, выявили своеобразие их становления на ранних этапах развития. Показатели пропердина и комплемента при рождении ниже, чем у доношенных. Вскоре после рождения наблюдается повышение их содержания, но оно запаздывает. Активность лизоцима у преждевременно родившихся детей находится на высоком уровне.

Показатели неспецифических факторов защиты у детей в зависимости от возраста представлены в таблице 1.

Наибольшие сдвиги неспецифических показателей происходят в 1-ю неделю. Повышение содержания неспецифических факторов защиты в определенной степени связано с началом грудного кормления, обеспечивающего поступление, в частности, лизоцима через кишечник новорожденных.

Большое значение имеют обсеменение микрофлорой ребенка и связанная с этим антигенная стимуляция. Эта адаптационная реакция особенно отчетлива у здоровых новорожденных. У детей от больных матерей в момент рождения имеет место более низкое содержание пропердина и комплемента. В дальнейшем концентрация этих факторов повышается замедленными темпами. Новорожденные дети способны к мобилизации неспецифических иммунных факторов в первые дни жизни. Однако этот факт еще не является свидетельством зрелости неспецифического механизма защиты на ранних этапах развития.

Возникновение способности к специфическому иммунному ответу связано с развитием лимфоидной ткани, т. е. появлением лимфоцитов.

Главными лимфоидными органами плода являются вилочковая железа, лимфатические узлы, селезенка, костный мозг.

Особое место занимает вилочковая железа. Зачатки ее появляются на 6-й неделе внутриутробного развития. Первые лимфоциты в вилочковой железе обнаружены в 9 нед беременности.

Вилочковая железа является первым органом лимфопоэза, заканчивающим свою эволюцию во внутриутробном периоде. Корковое вещество вилочковой железы обозначается к 14 нед. К 20-й неделе беременности вилочковая железа имеет законченную организацию: корковое и мозговое вещество оформлены, кортико-медуллярные взаимоотношения соответствуют таковым у новорожденных.

Другие лимфоидные органы развиваются позднее и заканчивают формирование в постнатальном периоде. В лимфатических узлах, селезенке, лимфатическом аппарате кишечника первые лимфоциты появляются между 18—22-й неделями внутриутробной жизни. Структура фолликулов и зародышевых центров оформляется только под влиянием стимулирующего действия антигенов после рождения ребенка. Лимфоциты в периферической крови появляются к 14 нед внутриутробной жизни.

Изучение функции вилочковой железы позволило сделать принципиально новый вывод о существовании двух популяций лимфоцитов, участвующих в иммунном ответе. Лимфоциты тимического происхождения распознают антиген, в связи с этим они получили название антигенреактивных, или Т-клеток. При контакте с антигеном Т-лимфоциты трансформируются в бласты, но не образуют антител. В периферической крови около 85% лимфоцитов относятся к Т-лимфоцитам. Вторая популяция — лимфоциты костномозгового происхождения, В-клетки в современной терминологии. Они являются предшественниками антителопродуцирующих клеток и составляют основу гуморального иммунитета. Для трансформации В-клеток в антитело- образующие во многих случаях необходимо взаимодействие В- и Т-клеток. Лимфоциты костномозгового происхождения (В-клетки) вырабатывают и распознают антиген с помощью специфических рецепторов, располагающихся на их поверхности. Определенная роль в иммунном ответе принадлежит макрофагально-моноцитарной клеточной системе. Макрофаги являются депо антигена в организме. В них большинство антигенов подвергается переработке в форму, пригодную для восприятия лимфоцитами.

Процесс фагоцитоза-микробов можно рассматривать как механизм, сочетающий в себе неспецифический и специфический этапы инфекционного иммунитета, ибо превращение лимфоцитов в иммунокомпетентные клетки, т. е. клетки, синтезирующие антитела, происходит только при получении ими информации о микробном антигене. При фагоцитозе активизируются ферменты лизосом макрофага, под действием которых идет расщепление молекул микробного антигена и дезинтегрированный антиген через плазматические мостики, образуемые макрофагом, передается лимфоциту, вступающему в контакт с фагоцитом.

Помимо контактной передачи возможен гуморальный путь распространения иммунного антигена, т. е. перенос его с кровью в отдаленные лимфатические органы с последующим развитием иммунологического ответа лимфоцитов.

Таким образом, в продукции антител принимают участие три клеточные системы лимфоидной ткани. Продуцентами иммуноглобулинов являются плазматические клетки — конечная стадия гистогенеза лимфоцитов костномозгового происхождения (В-клетки). Плазматические клетки являются высокоспециализированными «фабриками» антител, т. е. каждая из них синтезирует определенный вид антител к определенному антигену.

Лимфоциты тимического происхождения под действием фитогемагглютинина превращаются в бласты — молодые клетки, способные к делению.

В норме у взрослых людей бластная трансформация лимфоцитов составляет 70—80%, что примерно соответствует количеству лимфоцитов в периферической крови, относящихся к тимоцитам.

Способность к властной трансформации лимфоцитов под влиянием фитогемагглютининов у плодов появляется с 12—14-й недели и нарастает с увеличением срока беременности.

В момент рождения процентное содержание Т-клеток (Е-РОК) ниже по сравнению с соответствующими данными у детей раннего возраста. Наоборот, содержание В-лимфоцитов в относительном и абсолютном исчислении более высокое по сравнению с контролем. Показатель лимфоцитов, превратившихся в бласты, под влиянием фитогемагглютининов при рождении ниже (соответственно 55,07+1,58 и 64,5±6,9). Однако уже к 3—5-му дню происходит повышение процента бласттрансформации лимфоцитов (БТЛ), отражающее, по всей вероятности, процесс иммунологической адаптации к условиям вне- утробного существования.

Отличительной особенностью крови новорожденных является высокая спонтанная БТЛ, что свидетельствует о влиянии определенных субстанций, возможно, полученных от матери и стимулирующих данный процесс.

Синтез специфических антител и иммуноглобулинов является наиболее важным и мощным механизмом защиты организма человека.

В настоящее время все белки, обладающие свойством антител, делят на 5 классов: иммуноглобулины G, М, A, D, Е. Различные иммуноглобулины отличаются по структуре своих полипептидных цепей, физико-химическим свойствам и антигенной специфичности.

Основную массу (70—80%) составляют IgG. Молекулярная масса антител этого класса равна 150 000—200 000, они устойчивы к температурным воздействиям и, благодаря небольшой величине молекулы, легко переходят через плаценту из крови матери в кровь плода. У человека обнаружены многочисленные варианты IgG. К этому классу относятся почти 90 % противобактериальных, противовирусных и антитоксичных антител. Чем более высокие показатели мелкодисперсной фракции иммуноглобулинов имеются у матерей, тем выше бывает содержание протеина этого класса у детей.

Иммуноглобулины класса М являются макроглобулинами, их молекулярная масса около 1 000 000. Антитела, принадлежащие к этой фракции иммуноглобулинов, появляются первыми при иммунизации всеми антигенами; позднее они, как правило, заменяются IgG. Величина их молекулы препятствует прохождению через плаценту от матери к плоду. IgM более чувствительны к температуре и действие их менее специфично. Основной функцией этих иммуноглобулинов является образование прочного комплекса с молекулой антигена, после чего возникает феномен прилипания микробов к фагоцитам. К IgMотносится большое количество нормальных противобактериальных, противовирусных и противоэритроцитарных антител.

Количество иммуноглобулина М у детей в момент рождения колеблется, по сводным данным литературы и собственным, от 0,09 до 0,175 г/л.

Содержание макроглобулинов у новорожденных обычно не превышает 10—14 % содержания у взрослых.

Иммуноглобулины класса А имеют молекулярную массу 160 000. Молекула этого протеина способна к агрегации, в результате которой образуются мультимеры с молекулярной массой до 600 000. Различают два вида иммуноглобулинов А: сывороточный и секреторный.

Секреторный IgA находится в бронхиальном, кишечном секретах, желчи, молозиве, слюне, слезах. Значительное количество этого белка циркулирует в лимфе, где концентрация ее почти в 18 раз выше, чем в крови. Местный синтез SIgA продуцируется локальным воздействием антигена. Из сыворотки крови путем транссудации поступает лишь небольшое количество данного протеина. Антитела, принадлежащие к IgA, лизируют бактерии в присутствии лизоцима и обладают бактерицидным действием в отношении грамотрицательных бактерий. Считают, что IgA играет существенную роль в защите организма от кишечных, респираторных инфекций и в создании местного иммунитета. Иммуноглобулины класса А, по данным большинства исследователей, не обнаруживаются в пуповинной крови, или их концентрация составляет не более 0,02 г/л.

Содержание IgA у ребенка не зависит от массы тела при рождении, срока внутриутробной жизни и концентрации их у матери.

Иммуноглобулин Е, открытый Т. Ishizaka, содержится в минимальных количествах в сыворотке крови. Этот иммуноглобулин относится к гликопротеидам. Его молекулярная масса около 200 000, он не проходит через плаценту, не связывает комплемент, быстро разрушается при хранении сыворотки. К IgE относятся кожносенсибилизирующие антитела-реагины. Они синтезируются плазмоцитами в тканях, контактирующих с окружающей средой и способны фиксироваться в коже, подслизистом слое на тучных клетках, в эндотелии кровеносных капилляров.

В 1965 г. Рой и Фей описали иммуноглобулин D, который в незначительных количествах имеется у 80 % детей. Он составляет 0,2—1 % всех сывороточных белков. Молекулярная масса IgD равна 160 000—200 000. Свойства его точно не установлены.

Содержание иммуноглобулинов и неспецифических факторов защиты у новорожденных зависит в первую очередь от сроков гестации. Так, к 20-й неделе беременности концентрация IgG в сыворотке крови плода составляет примерно 10 % от аналогичных показателей матери, после 22-й недели усиливается прохождение этого иммуноглобулина через плаценту, и к 36—37-й неделям его количество у плода становится таким же, как и у матери, и держится постоянным до рождения. Лимфоидные клетки плода в конце внутриутробного периода могут самостоятельно синтезировать небольшое количество иммуноглобулина G, но соотношение плодового и материнского IgG не определено. Роль плаценты в передаче этого иммуноглобулина неоспорима.

В случаях патологического течения беременности, когда нарушается функция плаценты, содержание иммуноглобулина класса Gу детей обычно более низкое. У детей, родившихся раньше срока, содержание IgGниже соответствующих показателей у доношенных. Так, при среднем содержании IgG у доношенных детей, равном 11,7 г/л, у недоношенных этот показатель равен 9,79 г/л.

Важное значение для понимания становления иммунитета имеют исследования, отражающие динамику основных классов иммуноглобулинов (G, М, А) в возрастном аспекте.

В постнатальном периоде уровень IgG у детей постепенно снижается. Начало этого снижения начинается с 1-го месяца, минимальная концентрация определяется в 4 мес. Затем отмечается постепенное повышение содержания IgG, и, по данным одних авторов, к году, других — 3—5 лет, концентрация этого протеина становится равной таковой у взрослых.

У детей, родившихся преждевременно, происходит интенсивное снижение протеинов этого класса, максимум которого приходится на первые 10 дней жизни. Концентрация IgG снижается довольно интенсивно до 20-го дня, затем темпы катаболизма уменьшаются, что косвенно свидетельствует о возможности синтеза этого протеина недоношенными детьми.

Вскоре после рождения более интенсивно синтезируется IgM, причем скорость его у недоношенных детей больше, чем у доношенных. К 20-му дню жизни средний уровень IgM повышается почти в 7 раз. В дальнейшем концентрация протеинов этого класса увеличивается медленнее.

У доношенных детей иммуноглобулины класса А на протяжении первых 10 дней жизни не определяют. Однако у части недоношенных в сыворотке пуповинной крови обнаруживается IgA. Учитывая, что IgA, как и IgM, не проходят через плаценту, можно думать, что присутствие указанных протеинов в крови является следствием внутриутробной антигенной стимуляции.

В литературе последних лет появилось большое количество исследований, посвященных вопросам внутриутробной инфекции. В 1969 г. была проведена международная конференция на тему: «Иммунологический ответ на перинатальные инфекции».

В диагностике внутриутробной инфекции важное значение придают обнаружению в сыворотке пуповинной крови макроглобулинов и иммуноглобулинов А. Содержание IgM в пуповинной крови выше 0,2 г/л нередко свидетельствует об инфицировании плода, особенно при наличии соответствующих клинических данных. Характер возбудителя, по-видимому, имеет значение для стимуляции антителообразования. Высокое содержание IgM находят при некоторых вирусных инфекциях плода. При внутриутробной цитомегалии и краснухе у новорожденных содержание IgM повышается до 2,6 г/л, aIgA — до 1,4 г/л.

Собственные данные по изучению концентрации иммуноглобулинов классов М и А позволяют сделать вывод, что высокое их содержание у детей при рождении само по себе не всегда является веским критерием для постановки диагноза внутриутробной инфекции. Повышение количества иммуноглобулинов М и А у детей старше 5-го дня жизни (с учетом периода полураспада этих протеинов, равного 5—6 дням) дает основание для более тщательного клинического наблюдения и проведения дополнительных исследований у детей на предмет постановки диагноза внутриутробной инфекции. При внутриутробных инфекциях, даже с субклиническим течением, быстрое нарастание содержания IgM в крови нередко имеет место с первых дней жизни. У ряда детей уже к началу 3-й недели жизни концентрация IgM сравнивается с концентрацией их у взрослого человека и держится повышенной длительное время.

Между матерью и ребенком существуют тесные иммунологические взаимоотношения. Более высокое содержание специфических антител у Матерей способствует выраженному иммунитету к вирусным инфекциям у детей.

При изучении иммунитета к остальным QPBH не удалось выявить закономерностей, свойственных противогриппозному иммунитету. В частности, парагриппозные и аденовирусные антитела плохо передаются трансплацентарным путем. Гуморальный иммунитет к микоплазменной инфекции как у матерей, так и у детей довольно низок.

Существенное влияние на содержание антител в постнатальном периоде имеет встреча с различными антигенами. Концентрация специфического антитоксина у детей находится в прямой зависимости от содержания его у матерей. Разницы в концентрации у новорожденных первых 10 дней, родившихся в срок и преждевременно, не выявляется. Содержание антитоксина варьирует от 0,45±0,03 АЕ при рождении до 0,44±0,02—0,45-1-0,03 на 10-й день жизни.

Существенного различия в содержании изучаемых антител у доношенных и недоношенных детей не установлено, хотя отмечена тенденция к более высоким показателям у женщин при преждевременных родах и у недоношенных детей.

Недоношенные дети при контакте с антигенами стафилококка способны синтезировать специфические антитела. Двух- и даже трехкратное нарастание титров гемагглютининов к антигену стафилококка по сравнению с исходным отмечается у практически здоровых недоношенных детей старше 10-го дня жизни.

Изучение показателей основных классов иммуноглобулинов и содержания специфических антител у недоношенных показывает, что наиболее «уязвимыми» (ранимыми) в иммунологическом отношении являются дети первых 20 дней жизни. В этот период происходит выраженный распад мелкодисперсных иммуноглобулинов и ряда антител, относящихся к этой фракции.

Несмотря на способность организма недоношенного ребенка сразу после рождения синтезировать макроглобулины и антитела, относящиеся к этим фракциям, вряд ли это может обеспечить ему надежную защиту. Известно, что антитела, принадлежащие к макроглобулинам, отличаются нестойкостью, они быстро выводятся из кровеносного русла. Основную защиту организма выполняют антитела, принадлежащие к иммуноглобулинам класса G, содержание которых у недоношенных детей при рождении низкое и быстро снижается в первые дни. Новорожденные дети особо восприимчивы к ОРВИ.

Недоношенным детям с сепсисом свойственна низкая иммунологическая реактивность во все периоды болезни. Лишь у единичных детей в разгар сепсиса выявляются противостафилококковые антитела. В фазу клинического выздоровления антитела, как правило, не определяются. Одновременное изучение основных классов иммуноглобулинов показало, что в период острых проявлений сепсиса дети способны довольно активно синтезировать иммуноглобулины G, М, А, причем наиболее активно больные продуцировали макроглобулины и иммуноглобулины класса А.

Синтез иммуноглобулинов классов М и А идет параллельно с повышением содержания противостафилококковых гемагглютининов, что свидетельствует об относительной специфичности иммунного ответа у детей первых дней жизни. У больных сепсисом отмечено более низкое содержание Т- и В-лимфоцитов в относительном и абсолютном исчислении. Более низок у них процент бластов в реакции бластной трансформации лимфоцитов. Существенно, что у детей с сепсисом почти половину всех лимфоцитов (49,8 %) составляют недифференцированные клетки — О-лимфоциты, не имеющие маркеров ни Т-, ни В-клеток.

Следовательно, особая реакция гуморального иммунитета у больных сепсисом, выражающаяся в кратковременном повышении содержания иммуноглобулинов с последующим их падением, особенно иммуноглобулинов класса G, сочетается с резким снижением В-лимфоцитов — морфологической основы гуморальной иммунной реакции.

Факторы неспецифической защиты и специфического иммунитета наиболее высоки в разгар септического процесса, когда происходит максимальная мобилизация защитных сил организма. В период репарации и клинического выздоровления отмечено значительное (в 1,5—2 раза) снижение концентрации основных классов иммуноглобулинов и титров противостафилококковых антител. Показатели неспецифических факторов защиты остаются почти стабильными во все фазы септического процесса. Вероятно, они играют немаловажную роль в противоинфекционной защите организма.

Изучая становление инфекционного иммунитета, П. Ф. Здродовский показал, что специфические иммунологические реакции не могут проявляться без предварительного развития комплекса неспецифических реакций. Так, неспецифическая активация белкового синтеза является непременным условием для образования антител, а усиление фагоцитоза идет на фоне активации клеток РЭС.