Гипербилирубинемии новорожденных
В настоящее время известно около 40 различных типов желтух, большинство из которых встречается в периоде новорожденности. Условно их разделяют на 4 группы: гемолитические, конъюгационные, механические и печеночные.
Гемолитические желтухи. Наибольшее практическое значение имеет гемолитическая болезнь новорожденных в результате резус-конфликта или конфликта по системе АВО. В соответствии с существующей номенклатурой приняты обозначения антигенов: Rh0 (D), rh (С), rh (Е). Гемолитическая болезнь новорожденных при резус (D) и АВО-несовместимости встречается приблизительно в одном случае на 250—300 родов. При оценке риска возникновения у плода и новорожденных этого заболевания учитывают некоторые условия, при которых возникают сенсибилизация организма матери и проникновение антител к плоду. Установлено, что эритроцитами D-положительного плода иммунизируется только одна из 22—25 резус-отрицательных женщин. У остальных иммунологический конфликт не возникает даже при повторных беременностях. Следовательно, для возникновения гемолитической болезни новорожденных недостаточно одного проникновения в материнский организм эритроцитов плода. Нормальная плацента выполняет иммунозащитную функцию: находящиеся в ней антитела (глобулиновые фракции) нейтрализуют поступающие от плода антигены. Условием повышенной сенсибилизации организма матери является нарушение целостности плацентарного барьера при поздних токсикозах беременных и интеркуррентных заболеваниях матери, вызывающих сосудистые и дистрофические изменения в плаценте. В этих случаях эритроциты плода определяют в крови матери в большом количестве и нарушается реакция антиген — антитело в плаценте. Большое значение имеют предварительная сенсибилизация матери переливаниями ей несовместимой крови в любые периоды жизни и повторные аборты, особенно в поздние сроки.
Гемолитическая болезнь новорожденных при несовместимости крови матери и плода по антигенам А и В также возникает реже, чем можно ожидать, учитывая наличие в крови матери естественных а- и р-антител.
|
Причины гемолитических желтух
|
Как показали исследования Л. С. Волковой, это объясняется выделением амниотической оболочкой плода в околоплодные воды большого количества идентичных крови плода антигенов, нейтрализующих групповые антитела. Создается так называемая зона околозародышевого антигенного барьера, препятствующая поступлению к плоду групповых антител материнской крови. Околоплодные воды в большинстве случаев лишены резус-антигенов, поэтому резус-антитела беспрепятственно проникают к плоду, вызывая более тяжелые формы заболевания, чем при АВО-конфликте.
Гемолитическая болезнь новорожденных на почве резус-несовместимости возникает реже при одновременной несовместимости крови матери и плода по групповым факторам, так как естественные антитела матери (а и р) агглютинируют эритроциты плода еще в синусах матери, в связи с чем D-, С- или Е-антигены в меньшем количестве попадают в кровь матери и не оказывают длительного иммунизирующего влияния на ее организм.
Иногда при повторных беременностях у сенсибилизированных женщин не наблюдают прямой зависимости между высотой титра противорезусных антител в крови и тяжестью гемолитического процесса у ребенка. Это зависит от состояния плацентарного барьера (при ненарушенных или малоизмененных тканях плаценты материнские антитела не проникают к плоду в таком количестве, чтобы вызвать у него тяжелое заболевание). Прогностически неблагоприятным для плода считают большой диапазон колебаний титра антител во 2-й половине беременности и снижение его незадолго до родов.
Поскольку антигены системы резус (-С, –D и -Е) содержатся в крови плодов с 10—14-й недели беременности, а групповые — с 5—6-й недели, возможно наступление ранней сенсибилизации организма матери при соответствующих условиях. От продолжительности внутриутробной сенсибилизации зависит глубина патогенетических нарушений в организме плода и новорожденного. В результате длительного воздействия материнских антител на плод у него развиваются тяжелая хроническая анемия, гипоксия тканей, глубокие нарушения обмена веществ (гипопротеинемия, гиперкалиемия) и гемодинамики (гиперволемия, повышение венозного давления). Тем не менее развития гипербилирубинемии не происходит, так как билирубин переносится через плаценту в организм матери. После рождения ребенка в результате продолжающегося интенсивного гемолиза сенсибилизированных эритроцитов освобождается большое количество непрямого билирубина.
Клинически различают 3 формы гемолитической болезни новорожденных: отечную, желтушную и анемичную. Нередко встречается отечно-желтушная форма заболевания.
Самая тяжелая форма — отечная. Ребенок рождается недоношенным с выраженными отеками всех тканей, бледностью кожных покровов и слизистых оболочек. В серозных полостях отмечают скопление транссудата. Быстро присоединяются признаки сердечно-легочной недостаточности. Печень и селезенка резко увеличены, плотные, в анализе крови — снижение гемоглобина и эритроцитов (НЬ — 30—70 г/л, эритроциты 1-1012/л—1,5-1012/л). Цветовой показатель около единицы. Признаками раздражения костного мозга являются анизоцитоз, пойкилоцитоз, лейкоцитоз со сдвигом в лейкоцитарной формуле крови влево. Плацента обычно увеличена, отечна. Дети с отечной формой заболевания маложизнеспособны. Они рождаются мертвыми или умирают в первые часы жизни. Непосредственной причиной смерти является сердечно-легочная недостаточность. Патогистологически обнаруживают отек мозга и других органов, дисциркуляторные расстройства, признаки гипоксической энцефалопатии. Имеются сообщения о возможности сохранения жизни детей с отечной формой болезни благодаря своевременным заменным гемотрансфузиям.
Желтушная форма — тяжелая и наиболее часто встречающаяся форма гемолитической болезни. Важнейшими клиническими симптомами являются бледность и желтушное окрашивание кожных покровов, увеличение печени и селезенки, в тяжелых случаях — геморрагический синдром, поражение ЦНС. Появление желтухи наблюдают сразу после рождения или к концу 1-х — началу 2-х суток. Она достигает максимума на 2—3-й день жизни. В крови определяют анемию, нормо- или гиперрегенераторного характера с ретикулоцитозом и нормобластозом. Эритробластемия, не являющаяся постоянным признаком, служит показателем тяжести заболевания.
Нарастание свободного билирубина в сыворотке крови обусловлено гемолизом сенсибилизированных эритроцитов. Содержание его в пуповинной крови при гемолитической болезни повышено и равно от 51 до 170 мкмоль/л. Почасовой прирост билирубина колеблется от 3,5 до 17 мкмоль/л. Билирубин достигает максимума к концу 3-х суток жизни, когда чаще всего развивается билирубиновая интоксикация. Важным диагностическим методом является положительная проба Кумбса с эритроцитами плода.
Анемическая форма — наиболее легкая форма заболевания. Основными клиническими симптомами ее являются бледность кожных покровов (иногда с легкой иктеричностью), небольшое увеличение печени, реже — селезенки. В крови наблюдают снижение количества гемоглобина, эритроцитов и ретикулоцитов. Иногда симптомы анемичной формы очевидны при рождении, чаще анемия развивается стремительно на 2-й неделе жизни ребенка, при этом в периферической крови наблюдают резкое снижение молодых форм эритроцитов, включая ретикулоциты.
Гемолиз красных клеток крови у детей с наследственным дефицитом эритроцитов, структурными нарушениями гемоглобина может быть индуцирован воздействием неблагоприятных факторов (родовой стресс, метаболический ацидоз, назначение витамина К и сульфаниламидов). Гемолиз возникает остро, сопровождается гипербилирубинемией, может достичь критических величин с развитием ядерной желтухи. Для уточнения диагноза необходимы специальные исследования.
Большая группа конъюгационных желтух является следствием нарушения процессов конъюгации и характеризуется наличием в крови свободного билирубина, нормальным содержанием эритроцитов и гемоглобина, отсутствием увеличения паренхиматозных органов и изменения окраски мочи и кала. В эту группу входит физиологическая желтуха новорожденных, которая появляется на 2-й или 3-й день жизни, протекает с невысоким содержанием билирубина (от 34 до 204 мкмоль/л) в крови, в среднем 85—102 мкмоль/л, и исчезает к концу 1-й — на 2-й неделе. Физиологическая желтуха не нарушает общего состояния ребенка и не требует лечения. У 90—95 % недоношенных и незрелых детей встречается конъюгационная желтуха, которая протекает длительнее и может закончиться билирубиновой энцефалопатией. Конъюгационные гипербилирубинемии представляют наибольшую опасность для недоношенных детей в периоде ранней адаптации. Вероятность поражения ЦНС у этих детей связана не столько с накоплением токсичного билирубина, сколько с нарушением обменных процессов и ряда других факторов, облегчающих проникновение билирубина в ЦНС. У этой группы детей нет четких «критических» величин билирубина, с которыми связано развитие билирубиновой интоксикации. Чаще всего она возникает при количестве билирубина в крови 255 мкмоль/л, но может развиться и при 153—170 мкмоль/л. Решающим является не концентрация билирубина в крови, а патологические факторы, облегчающие переход его в ткани. К недоношенным с повышенным риском развития билирубиновой энцефалопатии относятся незрелые недоношенные дети с поражением ЦНС гипоксического или травматического характера, обширными кефалгематомами и повреждениями мягких тканей в родах, полицитемией (поздняя перевязка пуповины, острая асфиксия), выраженным отечным или геморрагическим синдромом, ранним (первые сутки жизни) появлением желтухи.
К конъюгационным желтухам с относительно благоприятным, но затяжным (до 1 мес) течением относят транзиторную не гемолитическую (Ариаса) гипербилирубинемию. Причиной ее является присутствие в грудном молоке матери метаболитов типа З-а-20-р-прегнандиола, тормозящих активность глюкуронилтрансферазы. Желтуха при этой форме гипербилирубинемии появляется к концу 1-х — началу 2-х суток и в динамике прогрессивно нарастает. Не наблюдают увеличения паренхиматозных органов, стул и моча имеют обычную окраску. В крови преобладает свободный билирубин, концентрация которого к 4—5-му дню жизни может превысить 306 мкмоль/л. Затяжное течение желтухи у детей, вскармливаемых грудным молоком, может быть обусловлено также наличием в материнском молоке повышенного количества неэстерифицированных жирных кислот, тормозящих активность ферментных систем печени.
Транзиторная неспособность печени к связыванию билирубина вследствие гипогликемии, гипоксии и дегидратации наблюдается у новорожденных с диабетической фетопатией. Желтуха появляется в 1-е сутки и достигает максимума к 3—5-му дню жизни. Количество билирубина в сыворотке крови обычно превышает 204 мкмоль/л, но билирубиновая интоксикация возникает редко. Менее тяжелая, но длительная желтуха (до 2—3 мес) может сопровождать врожденный гипотиреоз. Умеренная непрямая гипербилирубинемия, обусловленная снижением активности глюкуронилтрансферазы на фоне дегидратации и гипогликемии, наблюдается у некоторых новорожденных детей при пилоростенозе. После пилоротомии она довольно быстро исчезает.
Более редко встречаются наследственные формы конъюгационных гипербилирубинемии: синдром Криглера—Найяра — врожденное отсутствие глюкуронилтрансферазы с большим риском развития ядерной желтухи и синдром Люцея, обусловленный транзиторным дефектом в системе глюкуронилтрансферазы. При последнем желтуха начинается как физиологическая, но длительное накопление свободного билирубина может достичь критических величин в конце 1-й — на 2-й неделе жизни. С ликвидацией транзиторного наследственного дефекта в системе связывания билирубина желтуха исчезает.
Гемолитические и конъюгационные желтухи новорожденных могут быть причиной тяжелого осложнения — билирубиновой энцефалопатии. У недоношенных детей, по нашим наблюдениям, в клинике билирубиновой интоксикации можно отметить 2 фазы. Первой (асфиксической фазе) свойственны продромальные симптомы: ослабление сосательного рефлекса, мышечная гипотония, парадоксальная реакция на слабые раздражения, урежение дыхания, появление длительных апноэ, что сопровождается усилением цианоза, застойными хрипами в легких. На фоне гипотонии и арефлексии появляются кратковременные тонические судороги разгибательных мышц, локальная ригидность длиннейшей мышцы головы и шеи, «маскообразное лицо» с широко открытыми «испуганными» глазами. Асфиксическая фаза довольно быстро переходит во вторую, спастическую, фазу с тяжелой картиной поражения ядер головного мозга: разгибательный гипертонус, пронзительный «мозговой» крик, ригидность длиннейшей мышцы головы и шеи, спазм взора, симптом «заходящего солнца». Прогностически неблагоприятным является появление дыхательных расстройств. У доношенных детей симптоматика билирубиновой энцефалопатии развивается столь быстро, что выделение указанных фаз невозможно. К ранним симптомам билирубиновой интоксикации у них относят ослабление сосания, гипорефлексию, мышечную гипотонию. Ригидность длиннейшей мышцы головы и шеи постепенно становится все более выраженной. При развитии судорожного синдрома появляются приступы апноэ и асфиксии. В этот период можно отметить гипертермию, так как непрямой билирубин обладает пирогенным действием. После острого периода неврологические симптомы временно сглаживаются, но со 2—3-го месяца возникают стойкие нарушения (спастические парезы, пирамидные знаки), вестибулярные и глазодвигательные расстройства, поражение слуха, отставание в физическом развитии, желтушное окрашивание молочных зубов, гипоплазия их.
К механическим желтухам новорожденных (наличие в крови прямого билирубина, увеличение печени, изменение окраски мочи и стула) относят пороки развития желчевыводящей системы. Наиболее часто встречается внепеченочная атрезия желчных протоков. В первые дни жизни поставить диагноз атрезии трудно в связи с нормальной окраской мекония и отсутствием других симптомов заболевания при рождении. Характерная для атрезии желтуха до конца 2-й недели жизни маскируется физиологической желтухой. Стул в первые недели жизни может иметь желтоватую окраску, возможно, за счет поступления пигмента через кишечную стенку. Поэтому самым ранним признаком порока развития желчевыводящих путей следует считать окрашенную мочу с 4—5-го дня жизни.
Внутрипеченочная гипоплазия желчных ходов характеризуется явлениями холестаза неясной этиологии. В основе заболевания лежат задержка постнатального созревания внутридольковых желчных ходов, нарушение их дифференцировки. Заболевание встречается преимущественно у мальчиков. Желтуха чаще появляется с 3—4-го дня жизни, сопровождается увеличением печени, обесцвеченным стулом, темной мочой. В крови преобладает связанный билирубин, количество холестерина повышено. Общее состояние новорожденных не нарушено, они нормально прибавляют в массе тела и хорошо развиваются. Через 3—4 мес желтуха и указанные симптомы исчезают. Дифференцируют гипоплазию желчных ходов от пороков развития.