Патогенез миастении

Современные представления о патогенезе миастении тесно связаны, с одной стороны, с прогрессом наших знаний, в частности с данными о механизмах нервного и нервно-мышечного возбуждения, сформули­рованными в нейро-гуморальной теории возбуждения; с другой — с клиническими изысканиями Уолкер, пока­завшими поразительный эффект физостигмина (эзерина) во временной ликвидации миастенических расстройств. В своем замечательном клиническом открытии Уолкер исходила из сходства клинической картины миастении с отравлением кураре. А так как фармакологи­ческим антагонистом кураре является физостигмин, то это натолкнуло на мысль применить физостигмин, а позднее его синтетический аналог — простигмин.

Исключительный по выраженности, закономерно повторяющийся, хотя и временный эффект от вмешательства свидетельствовал о том, что автор натолкнулся на физиологически значимое явление, интимно связанное с процессами нервно-мышечного возбуждения.

Физиологический смысл этого явления раскрылся в механизмах нейро-гуморальной теории возбуждения, когда было показано значение ацетилхолина как медиатора в процессах синаптического возбуждения и проведения. Сущность этого процесса схематически может быть представлена в следующем виде:

1) нервный импульс высвобождает ацетилхолин, находящийся в связан­ной форме;

2) это ведет к перегруппировке ионов Са и К, деполяризации мембран и генерации тока действия, вызывающего мышечное сокращение;

3) вслед за этим ацетилхолин распадается (гидролизуется) под влиянием энзима холинэстеразы на холин и уксусную кислоту, что ведет к реполяризации мембран и прекраще­нию тока действия — ткань снова возвращается к исходному состоянию и готова к восприятию следующего импульса;

4) под влиянием другого энзима — холинацетилазы происходит ресинтез ацетилхолина в связанную форму и цикл возбуждения может быть возобновлен.

Как видно из приведенной схемы, соотношение между ацетилхолином и холинэстеразой является существеннейшим звеном в реализации нервно-мышеч­ной деятельности. Блокада двигательной функции, вызываемая кураре, устра­няется физостигмином (простигмином), благодаря антихолинэстеразным свой­ствам этих соединений, тормозящих активность холинэстеразы и этим способ­ствующих мобилизации эндогенного ацетилхолина. При указанных условиях конкурентно преодолевается блокирующее действие кураре и нервно-мышечная деятельность восстанавливается.

К этому антихолинэстеразному действию физостигмина (простигмина) и мог быть сведен клинический эффект, предположенный и дей­ствительно полученный Уолкер. Многочисленные последующие на­блюдения ряда авторов действительно установили па­раллелизм между уровнем снижения активности холинэстеразы крови и степенью восстановления двигательной функции при миастении. Пока это снижение имеет место, — мышечная деятельность улуч­шается; по мере нарастания активности холинэстеразы миастени­ческие расстройства начинают вновь нарастать. Это факт может счи­таться твердо экспериментально установленным и антихолинэстеразный механизм снятия блокады функций считается общепризнан­ным.

Исходя из приведенных клинических и физиологических данных, I наметилось несколько направлений в исследовании патогенеза миастении. В основном фигурируют 2 теории патогенеза миастении.

1.   Теория нарушения функции, основанная на наличии в крови или тканях блокирующих факторов — теория тормозящих факторов.

2.   Теория ацетилхолиновая или теория недостатка стимулирую­щих факторов.

Согласно первой теории, у больных миастенией блокирующий фактор накапливается в период мышечной деятельности. Эксперимен­тальным подтверждением этой концепции служат так называемые опыты с перенесением, заключающиеся в возможности воспроиз­ведения на опытных животных падения потенциалов и амплитуд мы­шечных сокращений после введения им крови, взятой у больных миастенией вслед за произведенной мышечной работой. К этой группе доказательств относится и феномен Уолкер; при работе одной группы мышц миастенические проявления могут возникнуть в отдаленных, не работавших мышцах. Например, наступает птоз век при работе рук. Этот феномен не возникает, если работающую руку перетянуть жгутом, т. е. когда гипотетический блокирующий фактор, выделяющийся при работе, не попадает в круг общей циркуляции.

О природе блокирующего фактора существуют различные точки зрения. Некоторые данные свидетельствуют о наличии специфического фактора, не встречающегося в норме. Штруппель полагает, что это продукт ферментативной природы, так как он разрушается при на­гревании в течение 20 минут при температуре 56°, но еще сохраняет активность при 10°. Другие авторы считают, что блокирующим фактором может оказаться продукт нормального метаболизма, например холин, образующийся при расщеплении ацетилхолина. Это показано и в исследованиях Гроб и др.

Возможность получения извращенных эффектов с концевых пла­стинок у больных миастенией была показана при применении пре­парата декаметония. Последняя группа исследований представляет большой прин­ципиальный интерес для освещения патогенеза миастении. Они под­черкивают значение функционального состояния субстрата в полу­чаемых реакциях. При соответствующем первичном поражении нервно- мышечных приборов может наступить блокада функций под влиянием и нормальных продуктов метаболизма. Подобный аспект анализа, перекосящий центр тяжести вопроса на нервно-мышечный субстрат, вскрывает новые механизмы блокады и может представить самостоя­тельное направление в исследовании патогенеза миастении.

Обсуждая вопрос о природе блокирующего фактора, мы хотели бы обратить внимание на большое сходство в порядке и частоте во­влечения в страдание различных мышечных групп при миастении и отравлении кураре. Последовательность действия кураре такова: сперва поражаются мышцы, приводящие к птозу, страбизму, дипло­пии; затем мышцы, удерживающие голову, речевая мускулатура, жева­тельная мускулатура; в дальнейшем остальные мышцы шеи и конеч­ностей; наконец, мышцы туловища и, в последнюю очередь, дыхатель­ная мускулатура. Интересно отметить, что эта последо­вательность включения мышечных групп в курариновую интоксика­цию удивительно совпадает с частотой поражения различных мышеч­ных групп при миастении.

Блокада функции гуморальным миастеническим фактором и сня­тие блокады холипэстеразным фактором реализуется по типу конку­рентных отношений за овладение холинэргическими рецепторами кон­цевой пластинки. При избытке блокирующего фактора доступ ацетил-холина к синаптическому образованию затруднен и процесс возбужде­ния невозможен: возникает состояние функциональной асинапсии. Блок конкурентно преодолевается ацетил-холином при увеличении его массы под влиянием антихолинэстераз.

Теории миастении, усматривающей сущность процесса в наличии блокирующего гуморального фактора, противостоит концепция пер­вичной недостаточности стимулирующих веществ. Так называемая ацетилхолиновая теория. Причина нарушения функции усматривается в недостаточности про­явления активности медиатора—ацетилхолина.

Причиной этой недостаточности могут служить 3 фактора:

• по­вышенная разрушаемость ацетилхолина холинэстеразой;
• недостаточ­ность образования ацетилхолина, пониженный синтез его;
• понижен­ная чувствительность тканей к ацетилхолину.

Все эти факторы подверглись экспериментальному изучению и получили соответствующую оценку. Было опровергнуто мнение, что в крови больных миастенией повышена активность холинэстеразы. Это не нашло подтверждения и в биоптических исследованиях мышц больных миастенией. Исследования, приведенные в нашей лабора­тории, также не могли установить каких-либо законо­мерных изменений в активности холинэстеразы у больных миастенией при самых разнообразных по тяжести миастенических состояниях. Не нашло подтверждения также предположение о пониженной чувстви­тельности рецепторов больных миастенией к ацетилхолину. Что касается третьего возможного фактора недоста­точности ацетилхолина — его недостаточного синтеза, то экспери­ментальные исследования действительно уста­новили способность сыворотки больного миастенией подавлять синтез ацетилхолина. Этот факт, нашедший подтверждение и в исследованиях нашей лаборатории, должен быть учтен при анализе факторов, влияю­щих на состояние мышечной системы у больных миастенией. Следует, однако, указать, что эксперименты с воспроизведением некоторых миастенических феноменов при переливании крови больных миасте­нией животным и опыты с перетяжкой (см. выше) плохо согласуются с представлением о дефиците ацетилхолина, как основной и един­ственной причине миастенических расстройств, и лучше увязываются с концепцией наличия фактора, блокирующего процесс возбуж­дения.

Как бы ни относиться к приведенным теориям, несомненным остается один кардинальный факт — все мероприятия, направлен­ные к мобилизации ацетилхолина или способствующие проявлению его деятельности, приводят к улучшению функции при миастении. Наиболее ярко это сказывается при подавлении активности холин­эстеразы антихолинэстеразами. Однако, хотя много важного и суще­ственного в теоретическом и практическом отношении было открыто антихолинэстеразной концепцией, не все стороны явления могут быть ею объяснены, а многие факты противоречивы. Так, например, такой мощный антихолинэстеразный препарат как ДРР, надолго и интен­сивно ингибирующий холинэстеразу, значительно уступает по своему эффекту простигмину (прозерину). Кофеин, тормозящий холинэсте­разу, не оказывает сколько-нибудь выраженного эффекта на клини­ческие проявления миастении. Хинин, также обладающий антихолин­эстеразной активностью, не только не дает положительного эффекта, но, наоборот, резко усугубляет миастенические расстройства. Антигистамины, тормозящие холинэстеразу, не имеют клинического зна­чения в лечении миастении. Наоборот, гуанидин, не обладающий анти- холинэстеразы ой активностью, заметно улучшает мышечные функции при миастении.

Сопоставление указанных данных, а также опыты с денервацией делают вероятным, что препараты типа простигмина и его аналоги оказывают и прямое влияние на сократительные механизмы (неза­висимо или наряду с антихолинэстеразным эффектом). Возможно, что это происходит благодаря фармакологическому сходству их с ацетилхолином — оба соединения относятся к четвертичным аммоний­ным основаниям. В пользу такого предположения говорят и инте­ресные наблюдения некоторых авторов, получивших после выключения холинэсте­разы при помощи ДРР и отсутствии клинического результата антимиастенический эффект при даче простигмина.

Анализируя ацетилхолиновые эффекты при миастении, представ­ляется важным выяснить их связь с другим медиатором, участвую­щим в процессе возбуждения — адреналином. Исследованиями ряда авторов показано, что адреналин, введенный внутриартериально больным миастенией, так же как ацетилхолин, временно улучшает процессы возбуждения — это одно из проявлений феномена Орбели—Гинецинского, Люко показал, что этот эффект обусловлен тем, что адреналин пони­жает порог чувствительности субстрата к ацетилхолину. Эти данные могут служить теоретическим обоснованием известного клинического факта — благоприятного действия эфедрина при миастении. По дан­ным Гэдам, эфедрин тормозит окисление адреналина и тем предотвра­щает его инактивацию. Физиологическими исследованиями нашей лаборатории было пока­зано, что введение прозерина при миастении сопровождается увеличе­нием симпатинов в крови в период улучшения клинического состояния больных. Это нашло подтверждение и в биохимических исследованиях, показавших, что применение факторов, улучшающих состояние боль­ных миастенией (прозерин, АКТГ, рентгенотерапия вилочковой же­лезы), сопровождается нарастанием адреналина и его фракций в крови.