Поражение нервной системы при злокачественной анемии
Как уже было указано, связь между злокачественной анемией и поражением спинного мозга была впервые доказана в конце XIX века. Страдание было названо фуникулярным миелитом соответственно общим представлениям того времени, когда всякое заболевание спинного мозга, независимо от его природы, называлось миелитом. В дальнейшем, когда было доказано, что воспалительные изменения при этой болезни являются вторичными реактивными, то названию «миелит» стали предпочитать «миелоз». В литературе существует и ряд синонимов для определения этого страдания. Французские авторы пользуются термином «невроанемический синдром», в англоамериканской литературе широкое распространение приобрело название «подострая дегенерация спинного мозга». Наименее удачным является встречающийся иногда термин «антеролатеральный склероз». Это название не отражает сущности болезни, при которой склероз совершенно не наблюдается, а передние столбы спинного мозга могут быть поражены так же, как боковые и задние.
По статистическим данным современных авторов, миелоз наблюдается в большинстве случаев пернициозной анемии. Процент поражений спинного мозга при пернициозной анемии резко расходится у старых и новых авторов. Паппенгейм обнаружил изменения в нервной системе только у 6% больных, Тюрк — у 3 из 80 больных, Дейна — у 10%, Тейлор — у 12%. Исследования последнего времени дают совершенно другие цифры: Вольтман 80%, Герст 70%, Вильсон и Эван 74%, Мейленграхт, Скуг и Арене до 90—97%, А. Я. Ловцкая 93%, по нашим данным 91%. Цифры, несомненно, колеблются в зависимости от тщательности неврологического исследования и в большей мере зависят от того, представлена ли статистика невропатологом или терапевтом. Брейн указывает, что число смертных случаев от фуникулярного миелоза в 1933 г. было вдвое больше, чем в 1927 г., т. е. до введения печеночной терапии. Одни авторы считают, что учащение фуникулярных миелозов объясняется фиксацией на них внимания и умением их лучше диагностировать. Другие думают, что это учащение обусловлено введением печеночной терапии, удлинившей жизнь больных. Если ранее общие симптомы господствовали в картине болезни и маскировали неврологическую симптоматику, то в дальнейшем при улучшении общего состояния под влиянием печеночной терапии у больных стала чаще выявляться картина фуникулярного миелоза.
Патогенез. В настоящее время все исследователи согласны с тем, что анемия сама по себе не является причиной фуникулярного миелоза. В пользу этого утверждения прежде всего говорит отсутствие параллелизма между изменениями крови и явлениями со стороны нервной системы. Фуникулярный миелоз, так же как ахилия и глоссит, может предшествовать анемии. Со времени введения в терапию злокачественной анемии препаратов печени приходится постоянно убеждаться, что нарушения со стороны нервной системы могут прогрессировать, несмотря на нормальную картину крови. Наконец, при экспериментальных анемиях, вызываемых повторными кровопусканиями или введением различных анемизирующих веществ, не удается получить фуникулярный миелоз. Приведенные факты позволяют сделать заключение, что анемия не является причиной фуникулярного миелоза и что оба они вызываются каким-то другим общим этиологическим фактором.
Значительно сложнее вопрос об отношениях между анемией, миелозом и ахилией. Данные многих авторов, в том числе и наши, позволяют утверждать, что во всех случаях фуникулярного миелоза, независимо от того, сопровождались они явлениями анемии или нет, наблюдалась ахилия. Это обстоятельство направило внимание исследователей на желудочно-кишечный тракт. Успешное применение печеночной терапии выдвинуло на первое место среди других теорий происхождения злокачественной анемии теорию о роли алиментарной недостаточности. Эта точка зрения становится понятной в свете исследований Касла.
Ряд экспериментов Касла и его сотрудников позволил им прийти к заключению, что не отсутствие соляной кислоты само по себе, а прекращение секреции и выделения специфического фермента ведет к развитию анемии.
Касл выдвинул теорию, что нормальный желудочный сок содержит «внутренний» антианемический фактор, взаимодействие которого с «внешним» фактором, находящимся в пище, необходимо для созревания эритроцитов, нормального кровотворения и целости нервной системы. В настоящее время доказано, что внешним фактором является витамин В12. Исследования Гласса обнаружили, что внутренний фактор относится к гастромукопротеинам. Внутренний фактор вступает в нестойкое соединение с витамином В12, извлекая его из пищи и способствуя его усвоению организмом. Отсутствие внутреннего фактора в организме ведет к недостаточности усвоения В12 из пищи.
Нередко наблюдающееся отсутствие параллелизма между течением анемии и фуникулярного миелоза побуждало предполагать отсутствие полной идентичности между патогенезом анемии и фуникулярного миелоза. Исследования последнего времени обнаружили, что назначение внутрь фолиевой кислоты при пернициозной анемии ведет к быстрой ремиссии, но не предотвращает появление фуникулярного миелоза и не задерживает дальнейшее его развитие. 3. Нивег и сотрудники объясняют неспособность фюлиевой кислоты улучшить явления со стороны нервной системы тем, что она синтезирует дезоксирибонуклеиновую кислоту и не участвует в образовании рибо- и нуклеиновой кислоты, как витамин В12. Обмен последней особенно интенсивен в центральной нервной системе.
Экспериментальные исследования С. И. Яковлева, В. Н. Черниговского, Д. И. Гольдберга обнаружили, что нарушение иннервации желудка ведет у собак к резкому снижению или исчезновению внутреннего фантора из желудочного сока. Эти исследования указывают на значение трофических функций нервной системы в патогенезе пернициозной анемии.
Симптоматология. Признаки поражения нервной системы в большинстве случаев возникают после того, как появились типичные изменения крови, а также после того, как становятся очевидными соматические симптомы в виде общей слабости, изменения цвета кожи, глоссита. Однако, как уже было указано, иногда клиническая картина фуникулярного миелоза появляется до того, как наступают изменения со стороны крови.
Первыми признаками поражения нервной системы являются парестезии в конечностях в виде чувства онемения, жара, покалывания, ползания мурашек, иногда ломящих болей.
Нередко больные долго не придают значения своим субъективным ощущениям, и только при расспросе обнаруживается, что они уже много месяцев испытывают парестезии. В самом начале болезни при наличии только парестезий объективное исследование нервной системы может и обнаружить патологических явлений. В дальнейшем по мере развития заболевания появляются признаки поражения задних и боковых столбов. Значительно реже болезнь начинается с двигательных расстройств, чувств усталости в ногах, изменения походки, выпадения сухожильных рефлексов.
В типичных случаях фуникулярного миелоза наблюдаются различные сочетания поражения задних и боковых столбов. Одним из ранних признаков поражения задних столбов является нарушение вибрационной чувствительности. Оно более выражено в руках, чем в ногах. Иногда оно распространяется и на туловище, не оставляя сомнении, что поражение локализуется в задних столбах спинного мозга, а не в периферических нервах. Далее появляется расстройство глубокой мышечной чувствительности, также чаще и больше выраженное в ногах.
Значительно реже встречаются поражения поверхностной чувствительности по типу «чулок» и «перчаток». Коленные и ахилловы рефлексы выпадают. Симптом Ромберга положительный. Характер расстройств походки определяется относительной интенсивностью поражения задних или боковых столбов. Она может быть преимущественно атактической или спастической, иногда той и другой одновременно.
Поражение боковых столбов вызывает слабость конечностей с повышением сухожильных рефлексов, выпадением брюшных и кремастерного рефлексов, патологические пирамидные рефлексы, повышение мышечного тонуса. В дальнейшем парезы достигают степени, лишающей больных возможности передвигаться. Спастический парапарез очень часто сменяется вялым, сухожильные рефлексы понижаются или совершенно выпадают.
Расстройства чувствительности становятся более интенсивными, носят проводниковый характер и захватывают все виды чувствительности. При вялом параличе долго сохраняются патологические рефлексы. Это своеобразное сочетание пирамидных симптомов и вялых парапарезов характерно для фуникулярного миелоза.
Верхние конечности поражаются в значительно меньшей степени. Выпадения здесь обычно ограничиваются расстройствами чувствительности и повышением сухожильных рефлексов. Поражения только верхних конечностей мы ни разу не наблюдали.
Расстройства поверхностной чувствительности обычно появляются в более поздней стадии болезни. Запоры, императивный позыв, задержка в начале акта мочеиспускания указывают на поражение боковых столбов, в то время как растяжение пузыря, остаточная моча и парадоксальная ишурия являются следствием вовлечения в процесс задних столбов.
Описанную выше «типичную» картину фуникулярного миелоза мы наблюдали менее чем в половине случаев. Часто встречается картина поражения только задних столбов: понижение или выпадение сухожильных рефлексов, парестезии, расстройства вибрационной и глубокой мышечной чувствительности. Реже имеет место синдром только боковых столбов: спастические парезы, патологические рефлексы. Наряду со случаями, стабилизировавшимися на начальных симптомах в виде парестезий и легких расстройств глубокой чувствительности, наблюдаются случаи, в которых в течение 2—3 недель устанавливается картина поперечного поражения спинного мозга. Клиническая картина при фуникулярном миелозе исключительно разнообразна и число атипичных случаев не меньше, чем типичных.
При своеобразном течении каждого отдельного случая выделение отдельных форм или стадий болезни является в значительной мере условным. В общем можно различать абортивную форму, синдром поражения задних столбов, синдром поражения боковых столбов, синдром сочетанного поражения задних и боковых столбов.
Синдром полиневрита при пернициозной анемии описали А. Я. Ловцкая, С. Н. Шаравский и др. В пользу полиневрита может говорить атрофия мышц стоп и кистей, периферический тип расстройств чувствительности, отсутствие расстройств вибрационной чувствительности и нарушений со стороны сфинктеров.
Следует, однако, иметь в виду, что дифференцировать полиневрит от заднестолбовых форм фуникулярного миелоза исключительно трудно. Расстройства чувствительности могут носить сходный характер, а нарушения со стороны сфинктеров появляются при фуникулярном миелозе уже в далеко зашедшей фазе болезни.
На дне глаза очень редко находят признаки атрофии зрительных нервов. Спинномозговая жидкость остается нормальной. В большинстве случаев при исследовании крови обнаруживаются изменения, характерные для пернициозной анемии.
Изменения психики наблюдаются нередко. Они могут появиться до обнаружения других признаков заболевания нервной системы. Обычно встречается повышенная раздражительность, плохое настроение, депрессивное состояние. Часто наблюдается психическая астения, больные апатичны, молчаливы, быстро устают при малейшем умственном усилии. Реже наблюдаются выраженные психозы в виде психомоторного возбуждения, бреда, преследования, делириозного состояния. М. П. Невский обнаружил астенический синдром в 80—90% случаев пернициозной анемии, психозы — в 8—10%. Автор различает три формы психозов:
- депрессивное состояние с тревогой и страхом;
- галлюцинаторно-бредовую форму;
- бред и галлюцинации с периодически возникающим помрачением сознания.
В основе психических нарушений, по-видимому, лежат разные причины. Наряду с хронической гипоксией существенную роль играют органические изменения в мозгу, сходные с дегенеративными изменениями в спинном мозгу.
Течение болезни исключительно разнообразно. У одних больных болезнь медленно прогрессирует, у других она стационарна в течение длительного времени. Иногда же болезнь быстро прогрессирует и больной погибает от сепсиса вследствие восходящей урогенной инфекции или пролежней. При отсутствии лечения больные чаще умирают от самой анемии или случайных инфекций, чем от поражений нервной системы и связанных с ними осложнений.
Дифференциальный диагноз. Диагноз не представляет затруднений в случаях, когда у больного пернициозной анемией появляются признаки поражения нервной системы. Наоборот, значительные трудности диагноз может представить тогда, когда больной впервые обращается к врачу по поводу нервных симптомов или когда нервные симптомы предшествуют изменениям крови. Страдание может быть смешано с различными заболеваниями в зависимости от стадии, в которой больной поступает под наше наблюдение. Вначале истинная причина болей и парестезий в конечностях может быть просмотрена и приписана атеросклерозу головного мозга, полиневриту, эндартерииту сосудов конечностей. При недостаточно выраженных изменениях крови приходится проводить дифференциальный диагноз со спинной сухоткой, множественным склерозом, спинальным сифилисом, инфекционным миелорадикулитом, реже опухолью спинного мозга и амиотрофическим боковым склерозом.
Парестезии при фуникулярном миелозе отличаются от таковых при атеросклерозе большим постоянством и интенсивностью, наличием объективных расстройств чувствительности. Вообще в случае упорных парестезий у лиц старше 40 лет следует произвести тщательное исследование крови, иногда при этом неожиданно удается обнаружить подлинную причину болезни. Большое значение имеет тщательное соматическое исследование больного и выявление атрофии слизистой языка и ахлоргидрии. Некоторые из наших больных указывали, что они за несколько лет до развития болезни испытывали неприятные ощущения (жжение, покалывание в языке).
В отличие от полиневрита боли при давлении испытываются больными не только по ходу нервов, но и при давлении на мышцы, суставы, надкостницу. При пробе по Ласегу боль также ощущается не по ходу седалищного нерва, а по всей ноге, причем больные нередко указывают на большую интенсивность болей в области суставов.
При эндартериите обнаруживается ослабление или выпадение пульса на a. dorsalispedis, изменение окраски кожи пальцев ноги, в то время как при анемии наблюдается пастозность или отечность стоп.
Наличие пирамидных симптомов, указывающих на вовлечение в процесс не только задних и боковых столбов, имеет большое дифференциально- диагностическое значение для отличия миелоза от спинной сухотки. При наличии же симптомов только со стороны задних столбов против спинной сухотки говорит отсутствие изменений зрачков, нормальная спинномозговая жидкость, отрицательная вассермановская реакция.
В отличие от множественного склероза при фуникулярном миелозе нет атрофии височных половин сосков зрительных нервов, скандированной речи, нистагма. Дрожание при миелозе встречается, но не носит интенционного характера. Против множественного склероза свидетельствует также развитие болезни в более пожилом возрасте, отсутствие ремиссий, сочетание выпадений сухожильных рефлексов с патологическими рефлексами, начало страдания с парестезий. Заслуживает внимания, что при миелозе из-за общей слабости парезы выражены значительно больше, чем пирамидные симптомы, и больные перестают самостоятельно передвигаться гораздо раньше, чем при множественном склерозе. Встречаются случаи, особенно при наличии симптомов только со стороны боковых столбов, когда дифференциальный диагноз на основании одной неврологической картины представляет большие трудности, тем более что иногда типичные симптомы сочетаются с нистагмом, расстройством речи, атрофией зрительных нервов. В таких случаях решающее значение имеет исследование крови, желудочного сока и пункция костного мозга.
В дифференциальном диагнозе со спинальным сифилисом, помимо сказанного по поводу спинной сухотки, имеет значение также раннее появление при сифилисе расстройств мочеиспускания, проводниковый характер расстройств всех видов чувствительности, наличие признаков поражения черепных нервов и очаговых симптомов со стороны головного мозга.
Амиотрофический боковой склероз различается на основании наличия мышечных атрофий, бульбарных симптомов и отсутствия парестезий и расстройств чувствительности.
При опухоли спинного мозга выпадения не ограничиваются задними столбами и пирамидными проводниками, обнаружение же блока и белково-клеточной, диссоциации в спинномозговой жидкости говорит против фуникулярного миелоза.
Необходимо иметь в виду, что при миелозе атипичные формы встречаются очень часто, поэтому для невыраженных форм страдания обнаружение ахилии, исследование крови и пункция костного мозга имеют решающее значение. Это в особенности относится к синдрому полиневрита и психическим изменениям, при которых в клинической картине нет ничего патогномонического для данного страдания.
Злокачественная анемия и рак обычно поражают лиц одного и того же возраста. Кахексия и вторичная анемия при раке могут сделать затруднительным дифференциальный диагноз, в особенности при наличии костных метастазов. У пожилых людей может наблюдаться понижение глубокой и вибрационной чувствительности, а также сухожильных рефлексов. Поэтому при наличии ахилии у пожилых людей следует произвести все исследования, необходимые для исключения рака.
Следует заметить, что в последние годы клиническая картина пернициозной анемии значительно изменилась, что, по-видимому, объясняется изменением характера питания, а также более ранним и эффективным лечением. Соответственно этому вместо классических тяжелых форм фуникулярного миелоза чаще встречаются легкие, маловыраженные формы.
Если в этих случаях исследование крови и пункция костного мозга не дают достаточных оснований для диагноза, рекомендуется исследование содержания витамина В12 в сыворотке крови.
Лечение. Результаты лечения печенью фуникулярного миелоза не столь эффективны, как при лечении соматических признаков злокачественной анемии. Это расхождение объясняется тем фактом, что кровь постоянно восстанавливается, в то время как при поражении проводников в центральной нервной системе нельзя ожидать полного восстановления функций. Тем не менее, если процесс не прогрессирует, можно надеяться на улучшение отдельных симптомов.
Интересным в этом отношении является сравнительное патогистологическое исследование спинного мозга, произведенное Девисоном у больных, леченных печенью, и у 10 нелеченых. Картина изменений миелина и осевых цилиндров в тех и других случаях оставалась неизменной. У всех леченных печенью обнаружено образование глиозных рубцов, не отмеченных у нелеченых больных. По мнению Девисона, эти исследования доказывают, что лечение печенью задерживает дальнейшее развитие процесса вследствие быстрого образования глиозного рубца. Девисон считает, что печень ослабляет токсическое действие патогенного фактора и тем самым усиливает способность глии к реактивной пролиферации.
В одном из наших анатомических случаев, когда проводилось лечение печенью, была выражена наклонность к образованию глиозных рубцов. В 2 других случаях этого обнаружить не удалось. Успешность лечения печенью определяется рядом факторов. Прежде всего необходимо применение ее в ранних стадиях фуникулярного миелоза. Следует назначить дозу более высокую, чем при злокачественной анемии. Наконец, необходимо длительное и систематическое применение печени или ее эффективных препаратов — камполона или антианемина. Наряду с печенью рекомендуется применение витамина В12.
Общую схему лечения фуникулярного миелоза можно представить следующим образом: инъекция 4 мл антианемина или камполона в течение недели, затем 2 мл, пока число эритроцитов не достигнет 4 000 000. В дальнейшем 2 мл каждые 2 недели в течение 1—2 лет. Повторение основного курса зависит от течения нервных симптомов. Кроме того, пивные дрожжи 30—60 г ежедневно. Инъекции 5% раствора витамина Вх в течение 2—3 месяцев по 1 мл. Внутрь желудочной сок. Диета, богатая животным белком
Опыт показал, что при фуникулярном миелозе лечебный эффект витамина В12 лучше, чем при лечении печенью. Ощущение слабости, головокружения, парестезии и боли в конечностях проходят в течение 5—7 дней Успешные результаты наблюдаются также у больных, у которых недавно развилась острая параплегия. Особенно хороший эффект получается в том случае, если лечение начинают не позже чем через 3 месяца после появления симптомов фуникулярного миелоза. Своевременное длительное и повторное лечение витамином В12 предупреждает появление нервных симптомов вызывает улучшение имеющейся объективной картины и задерживает дальнейшее развитие фуникулярного миелоза.
Терапия витамином В12 является заменяющей и поэтому должна при меняться длительное время. Вначале ежедневно в течение 2 недель внутримышечно вводится 100—200 у витамина, затем 50 у 2 раза в неделю в течение 6 месяцев, в дальнейшем 50 у один раз в 2 недели. Доза должна быть индивидуализирована и, если нужно, увеличена.