Глюкокортикоиды

Выделяют естественные и синтетические глюкокортикоиды. К естественным относят гидрокортизон (кортизол, кортизон), к синтетическим — преднизолон и пр.

Механизм действия. Глюкокортикоиды взаимодействуют главным образом с цитозольными рецепторами в клетках органов мишеней, образуется комплекс гормон+рецептор, который проникает в ядро клетки и вызывает экспрессию или депрессию матричной РНК, влияя на синтез белков (ферментов) рибосомами.

Фармакологические эффекты. Противовоспалительный эффект обусловлен способностью глюкокортикоидов ингибировать посредством белка липокортина (липомодулина) активности фермента фосфолипаза А2. Этот фермент участвует в гидролизе мембранных фосфолипидов, освобождая арахидоновую кислоту, являющуюся субстратом для синтеза провоспалительных простагландинов и лейкотриенов. Глюкокортикоиды вызывают угнетение гена, кодирующего синтез ЦОГ-2, функционирующей в очаге воспаления, прекращая этим образование провоспалительных простагландинов.

Антипролиферативный эффект глюкокортикоидов связан с ограничением миграции моноцитов в очаг воспаления и торможением деления фибробластов.

Глюкокортикоиды обладают способностью подавлять синтез мукополисахаридов, ограничивают связывание тканями воды и белков плазмы, попавших вместе с экссудатом в очаг ревматического воспаления. В результате снижается интенсивность фибриноидной фазы ревматического воспаления, а затем и гиалиноза.

Глюкокортикоиды угнетают активность коллагенезы — протеолитического фермента, разрушающего интерстициаль- ный коллаген и вызывающего деструкцию хрящей и костей при ревматоидном артрите.

Иммунодепрессивный эффект связан главным образом со способностью глюкокортикоидов уменьшать количество Т-лимфоцитов (хелперов) в крови, что снижает их влияние на В-лимфоциты и выработку иммуноглобулинов. Кортикоиды уменьшают синтез и увеличивают катаболизм компонентов комплементарной системы; блокируют Fc-рецепторы для иммуноглобулинов; подавляют функции лейкоцитов и тканевых макрофагов; подавляют способность этих клеток реагировать на антигены и митогены.

Пермиссивный эффект: под влиянием глюкокортикоидов увеличивается количество рецепторов и их чувствительность к физиологически активным веществам (катехоламин и др.).

Метаболические эффекты. Глюкокортикоиды влияют на все виды обмена: углеводный, белковый, жировой и минеральный. Они снижают поступление глюкозы в клетки, стимулируют процессы глюконеогенеза и гликогенолиза, повышают катаболизм мышечных белков, белков слизистых оболочек, уменьшают образование белка, связывающего кальций, соматомединов; вызывают атрофию тимуса.

В то же время глюкокортикоиды способствуют синтезу ферментов печени, фибриногена, эритропоэтина, липомодулина, сурфактанта и прочих.

В плане влияния на жировой обмен глюкокортикоиды повышают липолиз жира на конечностях и, наоборот, способствуют его откладыванию в верхней части туловища и на лице.

Под влиянием глюкокортикоидов за счет минералокортикоидной активности в эпителиальных клетках дистальных канальцев почек синтезируется пермеаза — фермент, задерживающий натрий и воду в организме. В ответ на это вторично усиливается выведение калия. Эти минералокортикоидные эффекты в большей степени присущи природным глюкокортикоидам (кортизону и гидрокортизону), в меньшей — их синтетическим аналогам.

Кроме того, глюкокортикоиды угнетают всасывание кальция в кишечнике, способствуют выходу кальция из костной ткани (т. е. остеопорозу) и усиливают его почечную экскрецию.

Изменение количества форменных элементов крови. После приема первой же дозы глюкокортикоидов отмечается снижение уровня лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов, базофилов с одновременным развитием нейтрофильного лейкоцитоза и, возможно, небольшим сдвигом формулы влево. Число нейтрофилов в среднем повышается на 4000/мм³ (1700-7500/мм³). В крови увеличивается количество эритроцитов и тромбоцитов. Максимум изменений в крови отмечают через 4—6 часов, восстановление исходного состояния — через 24 часа. После завершения длительного курса глюкокортикоидной терапии изменения картины крови сохраняются на протяжении 1 —4 недель.

Побочные эффекты. Длительное назначение глюкокортикоидов сопровождается возникновением осложнений у 5080 % больных.

Синдром Иценко—Кушинга: увеличение массы тела, атрофия кожи, стрии, акне, гирсутизм, отеки, артериальная гипертензия, снижение толерантности к глюкозе, гиперлипидемия, нейтрофильный лейкоцитоз, эозинопения, лимфопения. Характерной особенностью гиперкортицизма являются изменения со стороны ЦНС в виде плаксивости, агрессивности, неустойчивого настроения.

Снижение эндогенной активности гипоталамо-гипофизарно- надпочечниковой системы. В тяжелых случаях может развиться полная надпочечниковая недостаточность (синдром Уотерха— Фридериксена). Развившаяся недостаточность коры надпочечников после полной или частичной отмены глюкокортикоидов может стать причиной смерти в случае возникновения стрессовой ситуации (травмы, операции). Поэтому даже при умеренной дополнительной нагрузке на надпочечники больному целесообразно кратковременно назначить или повысить суточную дозу глюкокортикоидного препарата.

Снижение резистентности к инфекционным заболеваниям в результате угнетения иммунитета возникает, как правило, не ранее чем через 2 недели постоянного приема.

Наиболее часто возникают бактериальные инфекции. Они проявляются в форме пневмонии или септицемии. Основными возбудителями являются стафилококки и грамотрицательные бактерии кишечной группы.

На фоне приема глюкокортикоидов высока вероятность обострения хронических инфекций (туберкулеза, грибковых и вирусных заболеваний).

Кортикоидные язвы. Чаще язвенный дефект локализуется в области двенадцатиперстной кишки, иногда в тонкой или толстой кишке.

Нарушение процессов регенерации ран, асептический некроз костей, патологические переломы (в том числе компрессионные переломы позвонков).

Склонность к тромбозам. Глаукома, задняя субкапсулярная катаракта, экзофтальм. Гиповитаминозы, так как глюкокортикоиды ускоряют биотрансформацию витаминов D, А, Е, В, С и др.

Тератогенный эффект. На фоне приема глюкокортикоидных препаратов возможно развитие ряда необратимых отрицательных эффектов, к которым относятся следующие:

задержка роста у детей при применении глюкокортикоидов более 1,5 лет;
субкапсулярная катаракта (при наличии семейной предрасположенности);
стероидный диабет (возникает при назначении кортикоидов на фоне нарушения толерантности к глюкозе).

Показания к применению. Глюкокортикоидная терапия — патогенетическая, направлена на купирование воспаления и болевого синдрома при широком спектре заболеваний, прежде всего ревматологического профиля.

К сожалению, эффективность глюкокортикоидов в плане купирования болевого синдрома и воспалительных явлений сопряжена с развитием побочных явлений при длительном приеме препарата. В этой связи при лечении этой группой препаратов необходимо отслеживать следующие параметры:

психический статус;
масса тела;
клинический анализ крови и мочи;
время свертывания крови (например, по Ли-Уайту), уровня остеокальцина (биохимического маркера костеобразования), глюкозы и электролитов в крови, активности щелочной фосфатазы в крови;
фиброгастроскопия, рентгенография легких и поясничного отдела позвоночника;
минеральная плотность костной ткани;
артериальное давление;
ЭКГ;
внутриглазное давление;
целенаправленное выявление катаракты.

Для уменьшения влияния глюкокортикоидов на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему предложены схемы их прерывистого назначения. Наиболее распространенные из них следующие:

альтернирующая схема, когда утром одного дня назначается две суточные дозы, а на следующий день препарат не назначается. Для альтернирующей терапии пригодны только глюкокортикоиды средней продолжительности действия (преднизолон, метилпреднизолон), поскольку после приема одной дозы этих средств гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система подавляется на 12—36 часов;

интермитирующая схема, которая заключается в том, что пациенту препарат назначают три-четыре дня, а затем на этот же промежуток времени делают перерыв. Для интермитирующей терапии следует рекомендовать глюкокортикоиды длительного действия (триамционолон, дексаметазон, бетаметазон);

пульс-терапия, когда пациенту один раз в неделю вводят большую дозу препарата – не менее 1 г, а последующие дни назначают очень маленькие дозы. Препаратом выбора при пульс-терапии считается метилпреднизолон, который лучше других препаратов поступает в ткани-мишени и реже вызывает нежелательные побочные эффекты.

Долговременная кортикоидная терапия используется в лечении пожизненно протекающей хронической патологии, например, ревматоидном артрите, для улучшения функционального состояния суставов и уменьшения выраженности болевого синдрома при ревматоидном артрите. При этом используют дозы глюкокортикоидов, которые немного превышают физиологические (2,5—10 мг/сут). Назначают глюкокортикоиды внутрь, учитывая циркадный ритм освобождения глюкокортикоидов из надпочечников. Темпы отмены глюкокортикоидов при этом виде терапии очень медленные.

Во время проведения терапии глюкокортикоидными гормонами возможно осуществление перехода от одного типа их назначения к другому.