Патогенез миастении
Современные представления о патогенезе миастении тесно связаны, с одной стороны, с прогрессом наших знаний, в частности с данными о механизмах нервного и нервно-мышечного возбуждения, сформулированными в нейро-гуморальной теории возбуждения; с другой — с клиническими изысканиями Уолкер, показавшими поразительный эффект физостигмина (эзерина) во временной ликвидации миастенических расстройств. В своем замечательном клиническом открытии Уолкер исходила из сходства клинической картины миастении с отравлением кураре. А так как фармакологическим антагонистом кураре является физостигмин, то это натолкнуло на мысль применить физостигмин, а позднее его синтетический аналог — простигмин.
Исключительный по выраженности, закономерно повторяющийся, хотя и временный эффект от вмешательства свидетельствовал о том, что автор натолкнулся на физиологически значимое явление, интимно связанное с процессами нервно-мышечного возбуждения.
Физиологический смысл этого явления раскрылся в механизмах нейро-гуморальной теории возбуждения, когда было показано значение ацетилхолина как медиатора в процессах синаптического возбуждения и проведения. Сущность этого процесса схематически может быть представлена в следующем виде:
1) нервный импульс высвобождает ацетилхолин, находящийся в связанной форме;
2) это ведет к перегруппировке ионов Са и К, деполяризации мембран и генерации тока действия, вызывающего мышечное сокращение;
3) вслед за этим ацетилхолин распадается (гидролизуется) под влиянием энзима холинэстеразы на холин и уксусную кислоту, что ведет к реполяризации мембран и прекращению тока действия — ткань снова возвращается к исходному состоянию и готова к восприятию следующего импульса;
4) под влиянием другого энзима — холинацетилазы происходит ресинтез ацетилхолина в связанную форму и цикл возбуждения может быть возобновлен.
Как видно из приведенной схемы, соотношение между ацетилхолином и холинэстеразой является существеннейшим звеном в реализации нервно-мышечной деятельности. Блокада двигательной функции, вызываемая кураре, устраняется физостигмином (простигмином), благодаря антихолинэстеразным свойствам этих соединений, тормозящих активность холинэстеразы и этим способствующих мобилизации эндогенного ацетилхолина. При указанных условиях конкурентно преодолевается блокирующее действие кураре и нервно-мышечная деятельность восстанавливается.
К этому антихолинэстеразному действию физостигмина (простигмина) и мог быть сведен клинический эффект, предположенный и действительно полученный Уолкер. Многочисленные последующие наблюдения ряда авторов действительно установили параллелизм между уровнем снижения активности холинэстеразы крови и степенью восстановления двигательной функции при миастении. Пока это снижение имеет место, — мышечная деятельность улучшается; по мере нарастания активности холинэстеразы миастенические расстройства начинают вновь нарастать. Это факт может считаться твердо экспериментально установленным и антихолинэстеразный механизм снятия блокады функций считается общепризнанным.
Исходя из приведенных клинических и физиологических данных, I наметилось несколько направлений в исследовании патогенеза миастении. В основном фигурируют 2 теории патогенеза миастении.
1. Теория нарушения функции, основанная на наличии в крови или тканях блокирующих факторов — теория тормозящих факторов.
2. Теория ацетилхолиновая или теория недостатка стимулирующих факторов.
Согласно первой теории, у больных миастенией блокирующий фактор накапливается в период мышечной деятельности. Экспериментальным подтверждением этой концепции служат так называемые опыты с перенесением, заключающиеся в возможности воспроизведения на опытных животных падения потенциалов и амплитуд мышечных сокращений после введения им крови, взятой у больных миастенией вслед за произведенной мышечной работой. К этой группе доказательств относится и феномен Уолкер; при работе одной группы мышц миастенические проявления могут возникнуть в отдаленных, не работавших мышцах. Например, наступает птоз век при работе рук. Этот феномен не возникает, если работающую руку перетянуть жгутом, т. е. когда гипотетический блокирующий фактор, выделяющийся при работе, не попадает в круг общей циркуляции.
О природе блокирующего фактора существуют различные точки зрения. Некоторые данные свидетельствуют о наличии специфического фактора, не встречающегося в норме. Штруппель полагает, что это продукт ферментативной природы, так как он разрушается при нагревании в течение 20 минут при температуре 56°, но еще сохраняет активность при 10°. Другие авторы считают, что блокирующим фактором может оказаться продукт нормального метаболизма, например холин, образующийся при расщеплении ацетилхолина. Это показано и в исследованиях Гроб и др.
Возможность получения извращенных эффектов с концевых пластинок у больных миастенией была показана при применении препарата декаметония. Последняя группа исследований представляет большой принципиальный интерес для освещения патогенеза миастении. Они подчеркивают значение функционального состояния субстрата в получаемых реакциях. При соответствующем первичном поражении нервно- мышечных приборов может наступить блокада функций под влиянием и нормальных продуктов метаболизма. Подобный аспект анализа, перекосящий центр тяжести вопроса на нервно-мышечный субстрат, вскрывает новые механизмы блокады и может представить самостоятельное направление в исследовании патогенеза миастении.
Обсуждая вопрос о природе блокирующего фактора, мы хотели бы обратить внимание на большое сходство в порядке и частоте вовлечения в страдание различных мышечных групп при миастении и отравлении кураре. Последовательность действия кураре такова: сперва поражаются мышцы, приводящие к птозу, страбизму, диплопии; затем мышцы, удерживающие голову, речевая мускулатура, жевательная мускулатура; в дальнейшем остальные мышцы шеи и конечностей; наконец, мышцы туловища и, в последнюю очередь, дыхательная мускулатура. Интересно отметить, что эта последовательность включения мышечных групп в курариновую интоксикацию удивительно совпадает с частотой поражения различных мышечных групп при миастении.
Блокада функции гуморальным миастеническим фактором и снятие блокады холипэстеразным фактором реализуется по типу конкурентных отношений за овладение холинэргическими рецепторами концевой пластинки. При избытке блокирующего фактора доступ ацетил-холина к синаптическому образованию затруднен и процесс возбуждения невозможен: возникает состояние функциональной асинапсии. Блок конкурентно преодолевается ацетил-холином при увеличении его массы под влиянием антихолинэстераз.
Теории миастении, усматривающей сущность процесса в наличии блокирующего гуморального фактора, противостоит концепция первичной недостаточности стимулирующих веществ. Так называемая ацетилхолиновая теория. Причина нарушения функции усматривается в недостаточности проявления активности медиатора—ацетилхолина.
Причиной этой недостаточности могут служить 3 фактора:
- повышенная разрушаемость ацетилхолина холинэстеразой;
- недостаточность образования ацетилхолина, пониженный синтез его;
- пониженная чувствительность тканей к ацетилхолину.
Все эти факторы подверглись экспериментальному изучению и получили соответствующую оценку. Было опровергнуто мнение, что в крови больных миастенией повышена активность холинэстеразы. Это не нашло подтверждения и в биоптических исследованиях мышц больных миастенией. Исследования, приведенные в нашей лаборатории, также не могли установить каких-либо закономерных изменений в активности холинэстеразы у больных миастенией при самых разнообразных по тяжести миастенических состояниях. Не нашло подтверждения также предположение о пониженной чувствительности рецепторов больных миастенией к ацетилхолину. Что касается третьего возможного фактора недостаточности ацетилхолина — его недостаточного синтеза, то экспериментальные исследования действительно установили способность сыворотки больного миастенией подавлять синтез ацетилхолина. Этот факт, нашедший подтверждение и в исследованиях нашей лаборатории, должен быть учтен при анализе факторов, влияющих на состояние мышечной системы у больных миастенией. Следует, однако, указать, что эксперименты с воспроизведением некоторых миастенических феноменов при переливании крови больных миастенией животным и опыты с перетяжкой (см. выше) плохо согласуются с представлением о дефиците ацетилхолина, как основной и единственной причине миастенических расстройств, и лучше увязываются с концепцией наличия фактора, блокирующего процесс возбуждения.
Как бы ни относиться к приведенным теориям, несомненным остается один кардинальный факт — все мероприятия, направленные к мобилизации ацетилхолина или способствующие проявлению его деятельности, приводят к улучшению функции при миастении. Наиболее ярко это сказывается при подавлении активности холинэстеразы антихолинэстеразами. Однако, хотя много важного и существенного в теоретическом и практическом отношении было открыто антихолинэстеразной концепцией, не все стороны явления могут быть ею объяснены, а многие факты противоречивы. Так, например, такой мощный антихолинэстеразный препарат как ДРР, надолго и интенсивно ингибирующий холинэстеразу, значительно уступает по своему эффекту простигмину (прозерину). Кофеин, тормозящий холинэстеразу, не оказывает сколько-нибудь выраженного эффекта на клинические проявления миастении. Хинин, также обладающий антихолинэстеразной активностью, не только не дает положительного эффекта, но, наоборот, резко усугубляет миастенические расстройства. Антигистамины, тормозящие холинэстеразу, не имеют клинического значения в лечении миастении. Наоборот, гуанидин, не обладающий анти- холинэстеразы ой активностью, заметно улучшает мышечные функции при миастении.
Сопоставление указанных данных, а также опыты с денервацией делают вероятным, что препараты типа простигмина и его аналоги оказывают и прямое влияние на сократительные механизмы (независимо или наряду с антихолинэстеразным эффектом). Возможно, что это происходит благодаря фармакологическому сходству их с ацетилхолином — оба соединения относятся к четвертичным аммонийным основаниям. В пользу такого предположения говорят и интересные наблюдения некоторых авторов, получивших после выключения холинэстеразы при помощи ДРР и отсутствии клинического результата антимиастенический эффект при даче простигмина.
Анализируя ацетилхолиновые эффекты при миастении, представляется важным выяснить их связь с другим медиатором, участвующим в процессе возбуждения — адреналином. Исследованиями ряда авторов показано, что адреналин, введенный внутриартериально больным миастенией, так же как ацетилхолин, временно улучшает процессы возбуждения — это одно из проявлений феномена Орбели—Гинецинского, Люко показал, что этот эффект обусловлен тем, что адреналин понижает порог чувствительности субстрата к ацетилхолину. Эти данные могут служить теоретическим обоснованием известного клинического факта — благоприятного действия эфедрина при миастении. По данным Гэдам, эфедрин тормозит окисление адреналина и тем предотвращает его инактивацию. Физиологическими исследованиями нашей лаборатории было показано, что введение прозерина при миастении сопровождается увеличением симпатинов в крови в период улучшения клинического состояния больных. Это нашло подтверждение и в биохимических исследованиях, показавших, что применение факторов, улучшающих состояние больных миастенией (прозерин, АКТГ, рентгенотерапия вилочковой железы), сопровождается нарастанием адреналина и его фракций в крови.