Лечение миастении

В соответствии с недостаточностью знаний о патогенезе миастении малоэффективным было и лечение этого заболевания до 1934 г. При­менялись стрихнин, препараты печени, гипофиза, адреналин, кортин. Лучший эффект, судя по литературным данным, получался от пре­паратов тотального надпочечника.

После открытия Уолкер ведущим методом лечения миасте­нии является применение антихолинэстеразных средств. Сюда относят­ся естественный алкалоид эзерин (физостигмин) и синтезированные, менее токсичные препараты: простигмин, неостигмин и прозерин. Прозерин, синтезированный во ВНИХФИ, по химической струк­туре является метилсульфатом диметилкарбаминового эфира 3-окси- фенилметиламмония. Препарат применяется перорально, а также в виде внутримышечных и внутривенных инъекций. Разовая доза внутрь — 0,015—0,03; парентеральная доза — 1—2 мл 0,05%-ного водного раст­вора на инъекцию. Препарат стоек и допускает повторную стерили­зацию.

Эффект после перорального введения наступает обычно через 20—30 минут и быстрее при парентеральном. Длительность эффекта различна; чаще — 2—3 часа. В зависимости от тяжести случая варьи­руют количество и распорядок приема препарата в сутки: от 2—3 таблеток до 20 и больше. Необходимо подчеркнуть важность строгой индивидуализации в установлении суточной дозы и распределении приема препарата в течение суток, в зависимости от длительности эффекта разовой дозы и распорядка дня больного (трудовая и бытовая нагрузка, время приема пищи, другие лечебные процедуры и т. д.). Необходимо учесть, что эффективность одной и той же дозы препарата колеблется. Как правило, в утренние и дневные часы эффективность больше, чем в вечерние и ночные. Эффективность снижается в менструальном периоде, при инфекционных заболеваниях, при эмоцио­нальных потрясении и т. д. Соответственно с указанным должно быть составлено строгое расписание о порядке и количестве приема препарата. Оно должно быть достаточным, но не чрезмерным. Воз­можно чередование перорального и парентерального введения. Воз­можны и другие способы введения: ингаляционный, перлингвальный и в суппозиториях. Следует отметить часто высокую толерантность больных миастенией к антихолинэстеразным препаратам, что свиде­тельствует об особой функциональной настроенности и реактивности организма больного миастенией. Вместе с тем, следует иметь в виду возможность наступления привыкания, резистентности к препарату. Поскольку препараты антихолинэстральной группы, наряду со своим специфическим «медиаторным» действием, оказывают еще выраженный побочный парасимпатический, холинэргический эффект (тошнота, са­ливация, боли в животе, поносы и др.), приходится нередко прибегать к даче препаратов атропина (8—10 капель раствора 1/1000 внутрь или 0,5 мл подкожно) несколько раз в день. Атропин, снимая побочные явления прозерина, не снимает основного медиаторного эффекта его.

Аналогично прозерину действует антихолинэстеразный препарат галантамин (ВНИХФИ). Применяется в виде подкожных инъ­екций. Разовая доза для взрослых от 0,0025 до 0,01 г. Вводится в посте­пенно возрастающих дозах.

За последнее время синтезирован ряд новых препаратов, близ­ких по своей структуре к прозерину (простигмину), но обладающих меньшим побочным эффектом и более длительным действием. Значе­ние этих препаратов заключается еще в том, что они могут быть при­менены в случаях, когда наступает привыкание к антихолинэстеразам типа прозерина. Сюда относятся препараты под названием pyridostigmin–mestinon, hexamethylen–bis(ВС-40), Win-8077 и др.

Особо необходимо подчеркнуть клиническое значение препарата синтезированного во ВНИХФИ под названием оксамизил (его сино­нимы — Myssuran, Mytelasa, Win-8077 и др.). При нашем испытании выявлена значительно большая эффективность его по длительности и интенсивности чем прозерина и местинона. Особо следует подчеркнуть эффективность приема оксамизила и местинона перед сном. В этих случаях больные спокойно проводят ночь, а утром сохраняют доста­точную дееспособность. Разовая доза местинона — 60 mg; оксамизила — 5—10 mg.

Синтезирована новая группа препаратов, по своей химической природе отличающаяся от предыдущей и представляющая собой производные шелочных фосфатов. Сюда относятся пре­параты под названием НЕТР, TEEP, DFP, TIPP. Особенность их заключается в резкой и стойкой (на протяжении многих дней) инактива­ции холинэстеразы; ингибирующие свойства их во много раз превы­шают таковые предыдущей группы. Однако их клиническое использо­вание на сегодня еще не имеет широкого применения в связи с резко выраженными побочными явлениями и трудностью дозировки. Наи­больший клинический интерес из этой группы имеет препарат TIPP (tetra–isopropyl–pyrophospat)-myasthenol–OMRA, применяемый в виде масляного раствора.

В арсенале средств лечения миастении имеется ряд факторов, усиливающих своим действием эффекты антихолинэстераз и тем сни­жающих потребность в последних, что очень важно. Существенное место в этом плане должно быть отведено солям калия. Ионы калия обладают декураризующими свойствами.

В ряде случаев дача солей калия в виде хлористого калия (КС1) воспроизводит у больных миастенией эффект прозерина, а в комбина­ции с прозерином усиливает эффект последнего.

Следует указать, что не у всех больных этот эффект выражен. В клинике можно наблюдать калий-резистентные и калий-эффектив­ные случаи. Это, по-видимому, находится в связи с патогенетическими особенностями каждого случая миастении, и разграничение больных по их реакции на препараты калия представляет определенный клини­ческий и теоретический интерес.

Хлористый калий — Kaliumchloratum— дается в виде водного раствора до 2 г на прием 4—5 раз в день. В комбининации с прозерином в виде 10%-ного раствора хлористого калия (Sol. Kaliichlorati 10%), по чайной ложке 4—5 раз в день. Побочные явления в виде диареи легко купируются бисмутом.

Другим фактором, усиливающим действие прозерина, является эфедрин. Механизм действия, по-видимому, обусловлен тем, что эфедрин и адреналин усиливают сократительные эффекты, вызываемые простигмином, повышая чувствительность мышц к ацетилхолину. Эфедрин дается в дозах 0,025 г 2—3 раза в день. Противопоказан при кардиоваскулярных расстройствах и сосудистой гипертензии.

Опубликованы благоприятные результаты действия антикураризующего фактора — гуанидина — на проявление миастении. Эффект менее резок, чем при даче простигмина, но более устойчив. Мускариновые осложнения купиру­ются атропином. Неудобство — затруднена дозировка. Препарат вводится из расчета 20—50 мг на килограмм веса больного.

Описаны положительные результаты при приеме аминокислоты — гликокола. Препарат вводился в дозах от 10 до 30 г в сутки в 2—3 дачах.

Некоторые авторы отмечали хорошие результаты от введения витамина В₂ (pirvdoxin, hexabion); механизм действия усматривается в усилении процессов декарбоксилирования и переводе кетокислот в аминокислоты. Начальная доза — 100—200 мг в сутки, разделенная на 2 внутримышечные инъекции После 14 дней эта доза заменяется 50—10 мг в день перорально.

Рекомендовано введение витамина В! обладающего известными антихолинэстеразными свойствами.

За последние годы появилось ряд сообщений о лечении миастении адренокортикотропным гормоном (АКТГ). Авторы исходят из предположения о заинтересованности гипофизарнонадпочечниковой системы в патогенезе заболевания. Следует упо­мянуть, что еще в допрозериновый период наилучшие результаты в лече­нии миастении давало применение препаратов тотального надпочеч­ника. Этого же мнения придерживался Маринеско. Единства в оценке результатов лечения АКТГ нет. Закономерным, однако, является следующее клиническое наблюдение: в период введения АКТГ, как правило, наступает усугубление и обострение миастенических прояв­лений. Наблюдавшееся рядом авторов улучшение миастенического состояния наступало через 48-—72 часа после прекращения введения АКТГ. Нам представляется, что закономерно наблюдающийся период ухудшения состояния связан с усиленным выведением солей калия в дни введения АКТГ. Поэтому целесообразно во время введения препарата АКТГ компенсировать выведение калия дачей больному солей калия. У­читывая возможность периода обострения, следует воздержаться от при­менения АКТГ у больных с выраженными бульбарными нарушениями.

Механизм действия АКТГ усматривается, в частности, в усилении активности фермента холинацетилазы, что показано экспериментально.

АКТГ вводится короткими курсами в дозах от 10 до 25 единиц 4 раза в день внутримышечно в течение 5 дней (на курс 200—500 единиц). Лечение АКТГ рекомендуется проводить под контролем пробы Торна.

Исходя из тимогенной теории миастении, за последнее время все увеличивается количество сообщений об оперативных вме­шательствах на вилочковой железе — тимэктомии. Оценка данного вида вмешательства дана в разделе о патогенезе миастении.

По нашим предварительным наблюдениям (совместно с факуль­тетской хирургической клиникой II Московского медицинского ин­ститута) в 4 случаях тимэктомии (из 9) получен хороший терапевтический эффект. У этих больных при предвари­тельной контрастной пнеймомедпастинографии обнаружена увели­ченная вилочковая железа, а курс рентгенооблучения области тимуса дал отчетливый временный положительный эффект.

К хирургическим методам лечения миастении относится и операция денервации каротидных синусов, впервые осуществленная Тевенар и Леже в 1943 г. Авторами описаны благоприятные результаты в 60% произведенных операций. Выключение синускаротидной иннервации бульбарных ядер ведет к сенсибилизации послед­них к факторам химической медиации, что, по мнению указанных авторов, и приводит к снижению миастенических проявлений. Для оценки метода требуются дальнейшие наблюдения. Следует указать, что на возможную связь каротидных синусов с миастеническими нару­шениями указал еще Г. И. Маркелов.

Одним из видов воздействия на функцию вилочковой железы является ее облучение рентгеновыми лучами. Рядом авторов предло­жено применение массивных доз (до 4000—5000 г) при разовой дозе в 200 г, назначаемой ежедневно или через день. Хорошие и удовлет­ворительные результаты наблюдались обычно через месяц по окончании курса лечения. Некоторые авторы наблюдали временное ухудшение состояния после первых сеансов облучения, что ими ставится в связь с усиленной секрецией тимуса.

По нашим наблюдениям у 12 из 16 больных, подвергшихся рент­геновскому облучению области тимуса дозами в 3500—4000 г получены отчетливые и длительные ремиссии различной выраженности. Следует, однако, учесть, что повторные курсы массивного облучения могут вызвать изменения подлежащих тканей и тем создать затруднения при возникновении вопроса об оперативном вмешательстве — операции тимэктомии.

В период проведения лечения необходим контроль за динамикой крови. Рекомендуется в этот период усиленная дача аскорбиновой кислоты. Единодушной оценки метода не имеется.

Следует также указать на положительный эффект, наблюдаемый в ряде случаев миастении при рентгеновском облучении диэнцефальной области малыми дозами (по 30—50 г с двух полей по 2 сеанса в неделю; 8—10 сеансов на курс). Метод рассчитан на стимуляцию диэнцефально-гипофизарной системы. Исследования нашей лаборато­рии показали, что при этом воздей­ствии имеет место активация системы гипофизарно-надиочечниковой деятельности, сказывающаяся как в увеличении 17-кетостероидов, так и суммарного адреналина. Аналогичные сдвиги имеют место при введении АКТГ больным миастенией, что свидетельствует о том, что местом приложения лучевой терапии является действительно диэнцефально-гипофизарная область.

Лечение и профилактика кризов. Обсуждение методов лечения миастении было бы неполным, если не остановиться на важном воп­росе лечения и профилактики кризов. В течение миастении могут возникнуть двоякого рода кризы: истинный миастенический и холкиэргический. Оба выражаются в остро на­ступающих грозных состояниях нарастания мышечной слабости и, в частности, нарушения глотания и дыхания.

Выше было выяснено, что блокада нервно-мышечной деятель­ности может наступить в результате острого недостатка медиатора (ацетилхолина), что является основой истинного миастенического криза. Но блокада функций может возникнуть и как следствие из­бытка медиатора, что служить механизмом развития холинэргического криза. Миастенический криз может наступить в результате недоста­точности лечения или при возникшей резистентности к антихолинэстеразным препаратам. При передозировке препарата или же при наступившей ремиссии и продолжающемся приеме антихолинэстераз в прежнем количестве (которое в этих условиях окажется избыточ­ным) могут наступить условия для возникновения холинэргического криза.

Для холинэргической интоксикации характерно наступление комплекса мускариновых реакций: слюнотечение, тошнота, потливость, нарушение аккомодации, понос, тенезмы, усиление бронхиальной секреции и др.; ряд нарушений со стороны центральной нервной сис­темы: страх, головокружение, головная боль, ступор, кома, судороги. Наряду с этим наступают расстройства в системе поперечнополосатой мускулатуры, выражающиеся в мышечных фасцикуляциях, мышеч­ных спазмах, расстройстве глотания и мышечной слабости. Наличие мускариновых проявлений может служить признаком, разграничи­вающим холинэргический криз от миастенического. Однако при остром развитии криза мускариновый эффект может еще не раз­вернуться, а нарушение жизненно важных функций (глотания и дыхания) уже наступить, и это может в некоторых случаях затруднить дифференцирование холинэргического криза от миастени­ческого. Тактика же лечения различных кризов в целом ряде отно­шений совершенно противоположна.

Лечение кризов сводится к применению ряда механических и фармакологических вмешательств. При невозможности отделять мок­роту и нарушении дыхания необходимо прибегнуть к трахеотомии и интубации. Должен быть использован респиратор. В этот период применяется парентеральное питание. Немедленно следует начать антибиотическую терапию. При появлении признаков ателектаза или закупорки бронхов необходимо ввести бронхоскоп, удалять секрет механически и отсасыванием при помощи аппаратов, создающих отрицательное давление.

При помощи некоторых фармакологических проб можно попы­таться решить вопрос о холинэргической или миастенической природе криза. При наличии гиперсекреции или миоза необходимо повторно вводить атропин внутривенно до исчезновения этих проявлений. Если состояние не улучшается, рекомендуется введение малых доз короткодействующего антихолинэстеразного пре­парата, например тон зил он а. Если наступит некоторое улучше­ние, то криз, вероятнее всего, миастенического характера и нужно ждать улучшения от применения больших доз антихолинэстеразных средств. Если же возникают мышечные фасцикуляции, есть основание считать криз холинэргическим. В этом случае необходимо настойчиво вводить атропин, толерантность к которому в период криза повышена. Атропин может быть вводим внутримышечно с часо­выми интервалами до появления признаков атропинизма. В этот период должна быть ограничена или даже прекращена дача антихолинэстераз. Введение последних должно производиться очень постепенно и осторожно. В этих случаях предпочтительнее недодозировать, чем передозировать препарат. Рекомендуются барбитураты как седативное средство:

В целях профилактики кризов необходимо:

1. Строгая индивидуализация в приеме антихолинэстераз; нельзя ими злоупотреблять.
2. При повышенной холинэргической реакции больных на анти­холинэстераз ы нужно снижать мускариновый эффект параллель­ной дачей атропина. Следует, однако, помнить, что у больных, прини­мающих большое количество прозерина, дача атропина может зама­скировать ряд проявлений, сигнализирующих передозировку антихо­линэстераз (боли в животе, гиперсаливацию, миоз и др.) и тем про­воцировать наступление холинэргического криза.
3. Так как интеркуррентная инфекция может способствовать появлению криза, необходимо как можно раньше и энергичнее купи­ровать всякое начинающееся инфекционное заболевание.
4. Необходимо помнить о чрезвычайной чувствительности боль­ных миастенией к курарезирующему действию хинина. Поэтому дан­ный препарат должен быть исключен как средство лечения малярии у этих больных.
5. Необходимо ознакомить врачей неотложной скорой помощи с особенностью кризов у больных миастенией и соответственно осна­стить аптечки скорой помощи.

Несмотря на имеющиеся успехи, задача лечения миастении далеко не разрешена. Решение задачи должно идти как в направлении совер­шенствования свойств антихолинэстеразных препаратов (уменьшение токсичности, значительное продление времени действия), так и изы­скания новых сторон патогенетической и этиологической терапии.