Патогенез вирусных нейроинфекций — часть 3

В пользу роли астроцитов в функции пиноцитоза свидетельствовали эксперименты с введением окрашенного флюоресценном белка: частицы его были выявлены в цитоплазме астроцитов (в пиноцитозных вакуолях). Пиноцитарная активность присуща и другим глиальным клеткам, но гемостатические механизмы, вероятно, в значительной степени связаны именно с астроцитарной глией.

Пиноцитарная функция клеток мозга играет, видимо, большую роль в обменных процессах нервной системы, так как многие вещества, по мнению указанных выше авторов, не способны проходить через другие барьеры. Нельзя исключить той возможности, что с ранним поражением астроцитов связано нарушение их дренажной функции. Это и обусловливает развитие отека мозга, в той или иной мере выраженного в ранние сроки инфекции нервной системы вирусной этиологии. Подобная точка зрения о механизме развития инфекционного процесса, основанная на признании первичного поражения астроцитов, по-видимому, является более оправданной, чем прежние представления, согласно которым поражение астроцитов расценивалось как явление вторичное, вызванное гипоксией, развивающейся в результате гемо- и ликвородинамических нарушений.

Неясно, идет ли речь о непосредственном инфицировании вирусом астроцитарной клетки или механизм ее поражения связан с другим фактором — с воздействием антиген — антитела, как полагают некоторые авторы. Более вероятным кажется первое предположение, так как при клещевом энцефалите и некоторых других арбовирусных инфекциях обнаружено накопление вирусного антигена в глиозной ткани и других клетках мозговой стромы.

Исследования показали, что вирусный антиген выявляется при ряде инфекций, например, простом герпесе в эндотелии капилляров мозга, где, весьма вероятно, и происходит размножение вируса еще до того, как он проникает в нервные клетки, как полагают Bang и др.

В пользу этого говорит также выявление в названных клетках при электронномикроскопическом исследовании вирусных частиц, обнаруженных в препаралитической стадии экспериментального полиомиелита обезьян. Нарушение барьерной функции, связанное с паразптнрованием вируса в эндотелии мозговых капилляров, существенно влияет на развитие инфекционного процесса в центральной нервной системе.

В патогенезе поражения нервной системы вирусной этиологии особое значение имеют явления местного тканевого иммунитета, которые протекают на фоне общего специфического гуморального иммунитета. Однако известно, что циркуляция в крови антител не всегда предотвращает поражения нервной системы. Иммунологические реакции, развивающиеся в центральной нервной системе, следует рассматривать как проявления специфического местного иммунитета, связанного с определенными структурными и химическими изменениями элементов мозговой ткани с гиперпластическими и гипертрофическими процессами со стороны элементов мозговой стромы и клеток микроглии.

Существует определенная последовательность в развитии воспалительной реакции при нейроинфекции. Особенности этой реакции на разных этапах инфекционного процесса отражают различные стороны иммуногенеза. Наиболее ранняя реакция, отмеченная еще в инкубационном периоде, — гиперпластические и главным образом гипертрофические изменения микроглии. Эту реакцию следует рассматривать как защитное приспособление в ответ на внедрение вируса в нервную систему. В дальнейшем, на фоне пролиферативной реакции, на первый план выступает экссудатнвный компонент воспаления — мощная эмиграция полиморфно-ядерных лейкоцитов в мозговую ткань. Затем характер микроглиальной реакции меняется: она обретает макрофагальную и фагоцитарную функцию.

Лимфоидные периваскулярные инфильтраты появляются при ряде нейроинфекций значительно позже и сохраняются длительное время, что вероятнее всего имеет отношение к выработке антител — функции, присущей лимфоидной ткани.

Воспалительная реакция обладает некоторой специфичностью, и это накладывает отпечаток на особенности инфекционного процесса при различных нейроинфекциях.

Вопрос о том, какую роль играют лейкоциты в процессе иммуногенеза при нейроинфекции, остается нерешенным. Некоторые исследователи полагают, что лейкоциты являются переносчиками вируса, транспортируя его из кровяного тока в мозговую ткань к нервным клеткам.

Если придерживаться этой точки зрения, то неясно, какое значение следует придавать нейронофагическим очагам, в формировании которых в ранние сроки ряда нейроинфекций играют большую роль полиморфно-ядерные лейкоциты. Если предположить, что эмиграция лейкоцитов из сосудов, окружение ими нейронов — акт, связанный с инфицированием их вирусом, то существующее в настоящее время представление о вторичном, иммунологическом характере нейронофагической реакции, возникающей в ответ на поражение нейрона, потеряло бы свое значение.

Существует другая гипотеза о том, что наличие вирусных частиц в лейкоцитах имеет иммунологическое значение, свидетельствует об их защитной функции, связанной с поглощением ИМИ частиц вируса. Эта точка зрения кажется более оправданной, если учесть, что изменения нейронов (предшествуют экюсудативной фазе, эмиграции лейкоцитов в мозговую ткань.

Представляет интерес предположение о том, что продукция частиц вируса происходит в цитоплазме клеток воспалительного инфильтрата (мононуклеары, гистиоциты, макрофаги). Эти данные получены при электронномикроскопическом исследовании спинного мозга обезьян, зараженных вирусом полиомиелита. По мнению авторов, речь идет не о фагоцитозе, а об активной репродукции вирусных частиц в этих клетках.

Приведенные факты представляют большой интерес в биологическом аспекте, так как указывают на возможность пролиферативной реакции клетки, инфицированной вирусом, но требуют дальнейшего изучения. Следует отметить, что у человека и экспериментальных животных при ряде нейроинфекций, особенно клещевых энцефалитах, патологический процесс приобретает особые черты — преобладают альтератнвные явления. Наряду с тяжелыми некротическими изменениями нейронов имеются деструктивные изменения клеток глии и сосудисто-мезенхнмных элементов, пролиферативные явления мало выражены. В силу сниженной пролнферативной активности гистиоцитов мозга и мало выраженной макрофагальной функции — угнетения защитных аппаратов мозга процесс приобретает ареактивный характер.

Следует учитывать особенности возрастной реактивности в связи с большой восприимчивостью к инфекционным заболеваниям детей младшего возраста. Многочисленные эксперименты на разных моделях показали высокую восприимчивость новорожденных животных к различным вирусам. Легко проникая в центральную нервную систему, они вызывают тяжелые морфологические изменения некротического характера и летальный исход. Среди ряда других причин малой защищенности барьерных аппаратов мозга следует отметить высокий уровень виремии у новорожденных животных. Он связан с малой фагоцитарной активностью ретикуло-эндотелия, с неспособностью элементов белой крови поглощать из крови вирус, откуда он легко удаляется этими элементами, при тех же инфекциях у взрослых животных.

Защитной реакцией обладают нервные клетки, чувствительные к действию инфекта. Речь идет об особых иммунологических приспособлениях и защитной реакции, которая осуществляет обезвреживание вируса в месте фиксации его нервной клеткой. Это действие отлично от влияния факторов гуморального иммунитета — антител, влияющих на вирус в его внеклеточном состоянии.

Морфологические выражения этой своеобразной адаптации нервной клетки, инфицированной вирусом, разнообразны. Например, наличие внутриядерных включений при ряде нейроинфекций (простой герпес, полиомиелит и др.) можно рассматривать как своеобразную аккумуляцию протеина, имеющую значение IB иммуногенезе. Повышение базофилии и увеличение содержания рибонуклеиновых кис- лет в некоторых из уцелевших нейронов, расположенных в очагах поражения, при экспериментальной полиомиелитической инфекции рассматривается рядом авторов как иммуноморфологичеокая реакция, повышение резистентности нейрона к действию полиовируса. Однако усиленная репродукция цитоплазматической РНК нервной клетки не связана с определенной формой клинического течения — апаралитическим полиомиелитом, как полагают некоторые авторы. Эта своеобразная адаптация нервной клетки — реакция более универсальная, в равной мере выраженная и при паралитической форме экспериментального полиомиелита.

Наконец, при нейроинфекциях в нервной клетке, инфицированной вирусом, как и в других клетках организма, вырабатывается особое белковое вещество интерферон. Продуцируемый клетками в ответ на внедрение в них вируса, интерферон имеет значение в механизме противовирусного действия. Он биологически активен, выделяется в среду, легко адсорбируется инфицированными клетками и защищает их от действия вируса. Интерферон вызывает в этих клетках ряд изменений белкового обмена и, в конечном счете, выработку веществ, способных подавлять синтез вирусом тех ферментов, которые необходимы для его размножения.

Изучение при нейроинфекциях действия интерферона, а также интерфероногена, стимулирующего выработку интерферона, расширило представления о механизме противовирусного клеточного иммунитета при заболеваниях нервной системы вирусного происхождения.

Несмотря на общие закономерности, лежащие в основе развития патологического процесса в центральной нервной системе при нейроинфекциях вирусной этиологии, имеются своеобразные черты, присущие некоторым из них. Это позволяет выделить типы поражения нервной системы при заболеваниях вирусной природы. Особенности отдельных нейроинфекций определяются локализацией патологического процесса в центральной нервной системе, своеобразием поражения нейронов и типом воспалительной реакции.

Особое значение следует придавать темпу развития изменений в нейронах и воспалительной реакции. Для полиомиелитической инфекции характерно быстрое развитие изменений в нейронах и связанная с этим острота воспалительной реакции. Процесс возникает еще в продромальной стадии, поражение нейронов начинается с тигролиза и может закончиться некрозом.

Применение гистохимических и некоторых физических методов исследования позволило выявить в инфицированных вирусом полиомиелита нервных клетках тонкие структурные изменения, свидетельствующие о нарушениях обмена. Репродукция вируса в нервной клетке вызывает в первую очередь нарушения ее оелкового и нуклеинового обмена, нарушает активность некоторых ферментов. При этой инфекции параллельно с повышением титра вируса происходит обеднение двигательных клеток спинного мозга и ствола рибонуклеиновой кислотой, содержащейся в тигроиде. Падение концентрации рибонуклеиновой кислоты в цитоплазме нервной клетки в острой стадии полиомиелита у людей и обезьян показано при применении люминесцентной микроскопии.

При паралитической форме полиомиелита обезьян наряду с общим снижением интенсивности реакции на рибонуклеиновую кислоту в цитоплазме большинства нейронов подавляется синтез белковых веществ, изменяется интенсивность реакции на аминокислоты и белковые сульфгидрильные группы, повышается активность кислой фосфатазы. Гибель нейронов может развиться чрезвычайно быстро, но не все они подвергаются некрозу, изменения многих из них обратимы. Как показали исследования Bodian, вирус полиомиелита достигает наибольшей концентрации в центральной нервной системе не позже первого дня паралитического периода. С этим согласуются и данные Hyden, который, используя метод фотоспектрометрии, отметил быстрое развитие нарушений обмена нуклеопротеидов в нейронах и считал это отличительным свойством полиомиелитической инфекции.

Применение метода флюоресцирующих антител подтвердило эти данные и показало, что вирусный антиген обнаруживается при данной инфекции в нейронах только в начальные сроки паралитического периода.
Воспалительная реакция характеризуется выраженной экссудативной фазой — экссудацией полиморфноядерных лейкоцитов, отчетливо выраженной еще в конце препаралитической и начальной паралитической стадии. Лейкоциты принимают участие в формировании нейронофагических узелков, но обычно на фоне уже выраженной перицеллюлярной реакции микро- и олигодендроглии. Полиморфноядерные лейкоциты накапливаются вокруг нейронов, когда последние уже претерпели тяжелые изменения.

В паралитической стадии большое значение имеет гиперпластическая реакция клеток микроглии, которые превращаются в полибласты и являются если не единственными, то преобладающими элементами, которые осуществляют макрофагальную функцию. Плазмоцитарная реакция чрезвычайно мало выражена при этих инфекциях. Пролиферагивная реакция со стороны сосудисто-мезенхимных элементов представлена значительно слабее и появляется позже.

Известно, что при полиомиелите преобладает поражение определенных двигательных образований. В ранней стадии инфекционного процесса или при легкой степени поражения центральной нервной системы процесс распространяется почти исключительно на мотонейроны спинного мозга, ретикулярную формацию, красные ядра, ядра мозжечка, ядра Дейтерса, нередко на двигательную кору. По мере развития процесса диссеминации в него вовлекаются и чувствительные образования, особенно ядра черепномозговых нервов.
Преобладание поражения определенных двигательных образований мозга объясняется не только особенностями метаболизма двигательных нейронов, но и, вероятнее всего, своеобразием капиллярного снабжения некоторых мотонейронов и глиальной архитектоники этих территорий мозга.

Необходимо отметить, что на локализацию патологического процесса влияют нарушения синаптических аппаратов, осуществляющих межнейрональную связь. Структурные изменения синапсов, расположенных на мотоненронах, вызывают транонеирональные изменения и могут вести к нарушениям обмена связанных между собой нейронов, что повышает чувствительность их к действию вируса.

Ряд особенностей, характеризующих развитие патологического процесса в нервной системе при полиомиелитической инфекции, присущ в равной мере заболеванию, вызванному нейротропными штаммами вируса Коксаки А7 (ABIV), этиологическая роль которых в паралитических заболеваниях детей не вызывает сомнения. Известно, что вирусы полиомиелита и нейротропные представители вирусов Коксаки группы А имеют эволюционные связи, которые указывают на существование среди кишечных нейротропных вирусов переходных форм, возникших в процессе эволюции из одного источника. Высокая нейротропная активность этих штаммов определяет близость их к вирусу полиомиелита.

Однако в отличие от вируса полиомиелита, который в процессе эволюции приобрел способность к более избирательному поражению нейронов определенного типа, вирус Коксаки А7 проявляет тропизм к более широкому кругу нейронов и вызывает в центральной нервной системе значительно более распространенные изменения. Пораженными оказываются различные отделы коры, подкорковые образования. Вирус Коксаки А7 сохраняет в большей степени мезенхимные свойства, видимо, утраченные вирусом полиомиелита в процессе эволюции. Этим объясняется более выраженная по сравнению с полиомиелитом сосудисто-мезенхимная реакция при заболеваниях, вызванных вирусом Коксаки А7.

Морфологическая картина клещевых энцефалитов изучена на секционном материале.

В опытах на обезьянах, овцах и поросятах, зараженных разными вирусами комплекса клещевого энцефалита, установлено большое сходство морфологических изменений, наблюдаемых у человека и экспериментальных животных. Изучение патогистологии клещевого энцефалита на мышах способствовало выяснению структуры патологического процесса и его локализации.

Инфекции, вызванные вирусами комплекса клещевого энцефалита, отличаются более распространенным поражением нервных клеток и диффузной воспалительной реакцией. При клещевом энцефалите наблюдается поражение нервных «леток, наиболее чувствительных к действию многих вирусов (мотонейроны переднего рога, вестибулярные ядра, ядра мозжечка, сетчатой формации, красных ядер), и многих других клеточных структур, расположенных на всех уровнях головного мозга.

Дистрофические и некробиотические изменения претерпевают клетки коры головного мозга, подкорковых узлов, зрительных бугров и подбугровой области. На этом фоне отмечается элективное поражение клеток Пуркинье мозжечка, нейронов черного вещества, нижних олив. Подобная локализация, отмеченная еще при изучении клещевого энцефалита у человека, обнаружена М. П. Фроловой у обезьян, зараженных различными вирусами комплекса клещевого энцефалита. Поражение нейронов отличается большим полиоморфизмом; отмечены разные формы клеточных изменений.

Своеобразные изменения в крупных нейронах различных образований мозга найдены у чувствительных животных (обезьяны, поросята, овцы), зараженных вирусом шотландского энцефаломнелита. Клетки резко набухшие, цитоплазма их имеет стекловидный, гомогенный вид, ядра набухшие, а ядрышки претерпевают тяжелые дистрофические изменения. В цитоплазме этих клеток обнаружены своеобразные внутриплазматические включения, описанные при этой экспериментальной инфекции овец. Весьма возможно, что эти включения связаны с обнаруженными при электронномикроскопическом исследовании частицами размножающегося вируса.

Специфичность поражения нервных клеток доказана локализацией в них вирусного антигена и выявлением вирусных кристаллов в цитоплазме мотонейронов спинного мозга при электронномикроскопическом исследовании.

Выявлено нарушение субмикроскопической структуры эндоплазматического ретикулума, в котором локализовались вирусные частицы. Подобные изменения описаны и у обезьян, зараженных вирусом клещевого энцефалита, и при экспериментальном шотландском энцефалите в клетках Пуркинье мозжечка, наиболее поражаемых при этой инфекции. Подобного же типа субмикроскопические изменения нейронов выявлены при трансмиссивных комариных энцефалитах (японский, американский).

Воспалительная реакция выражена чрезвычайно резко, экссудация полиморфноядерных лейкоцитов и инфильтрация ими мозговой ткани проявляются в меньшей степени, чем при полиомиелите. Пролиферация эндотелия капилляров и клеток адвентиции, формирование мощных фильтров, проникновение клеточных элементов инфильтрата в мозговую ткань, окружение ими нейронов, выраженная плазмоцитарная реакция доминируют в картине воспаления. Данные изменения сочетаются с пролиферативной реакцией микроглии. Эти клетки участвуют в формировании периваскулярных гранулем, диффузно инфильтрируют мозговую ткань, но макрофагальная функция присуща им меньше, чем при полиомиелите, и осуществляется главным образом за счет сосудистых гистиоцитов.

В целом следует отметить, что реакция сосудисто-мезенхимных элементов появляется раньше и выражена сильнее, чем при полиомиелите. В ряде случаев пролиферативная мезенхимная реакция как бы предшествует деструкции нейронов, в других — не вызывает сомнения первичный характер их поражения. Воспалительная реакция развивается медленнее, чем при инфекциях, вызванных антеровирусами.

В иных случаях наблюдается тенденция к прогредиентному течению заболевания. Вместе с И. С. Левенбук и А. Е. Чигиринским через 2 месяца после заражения обезьян одним из штаммов клещевого энцефалита мы наблюдали в центральной нервной системе свежие воспалительные очаги, наличие в них большого количества полиморфноядерных лейкоцитов в одних участках мозга на фоне уже закончившегося процесса в других участках.

Если в одних случаях при клещевом энцефалите имеется бурная реакция, то в других у людей и чувствительных животных наблюдается ареактивное течение инфекции с тяжелыми дистрофическими некротическими изменениями всех структурных элементов мозговой ткани при мало или вовсе не выраженных пролиферативных явлениях воспалительного процесса. В подобных случаях (это характерно для поросят наиболее чувствительных к действию вирусов комплекса клещевого энцефалита) наблюдаются рексис ядер клеточных элементов сосудистого инфильтрата, некробиотические изменения их.

При японском энцефалите отмечается еще большая степень поражения коры и межуточного мозга. Воспалительная реакция носит тот же характер, но циркуляторные нарушения, резкий отек мозговой ткани, изменения проницаемости сосудистых стенок, явления плазморрагии, кровоизлияния в мозговую ткань особенно выражены. Периваскулярные очаги деструкции мозговой ткани в сером и белом веществе придают этим энцефалитам некротический характер.
Вопрос о том, связаны ли эти нарушения с поражением эндотелия сосудов, инфицированного вирусом, или с появлением по ходу инфекционного процесса аллергических механизмов, требует дальнейших исследований.

Поражение ряда нейронов при этой инфекции связано с размножением вирусных частиц, обнаруженных при электронномикроскопическом исследовании в эндоплазматическом ретикулуме. Субмикроскопическая структура претерпевает дистрофические изменения.

В основе ряда заболеваний нервной системы с клинической картиной энцефалита, полиомиелитонодобных заболеваний и полирадикулоневритов, молниеносно или остро протекающих, лежат циркуляторные ликвородинамические нарушения, отек мозговой ткани, отечное расплавление ее, некротические изменения мозговой паренхимы — картина энцефалопатии.

В последние годы высказано предположение об этиологической роли вируса Коксаки В при этих заболеваниях. Последнее предположение возможно, если учесть, что на экспериментальных моделях воспроизводится аналогичная картина. По-видимому, речь идет о токсическом действии вируса, угнетающего защитные аппараты. Некротический характер процесса свойствен и другим инфекциям, вызванным вирусами, обладающими нейровирулентностью (вирус герпеса и некоторые другие).

В заключение следует отметить, что на современном этапе изучения нейроинфекций благодаря широкому применению новых методов исследования стало возможным вскрывать новые стороны патогенеза вирусных инфекций, вызывающих поражение нервной системы. Эти исследования поставили ряд новых вопросов, разрешение которых требует дальнейшего разностороннего изучения.

загрузка...