Новые подходы к лекарственному лечению сердечной недостаточности

Детальный анализ патогенеза ХСН позволяет получить определенные представления о механизмах действия некоторых препаратов, используемых при лечении ХСН, и представить новые возможности в создании новых средств для коррекции этой патологии.

Такие препараты, как ингибиторы ИАПФ, APA–II, β-адреноблокаторы осуществляют свое терапевтическое влияние в какой-то мере путем антицитокинового эффекта. Дело в том, что АН и норадреналин известны как гормоны, стимулирующие синтез ФНО-а, и лекарственное снижение их образования нормализует обмен цитокинов. В связи с этим привлекают внимание препараты новых классов — ингибиторов образования ФНО-а (веснаринон, пентоксифиллин), а также ингибиторов активности ФНО-а (этанерсепт). Первые испытания этанерсепта показали его способность, снижая содержание ФНО-а, вызывать уменьшение клинических проявлений ХСН. В настоящее время препарат изучается в двух широкомасштабных, длительных многоцентровых исследованиях. Считается перспективным применение омапатрилата, ингибирующего нейтральную эндопетидазу, которая разрушает ПНП. Последний же, как известно, является основным фактором, противостоящим действию РААС, САС и АДГ. Препарат проходит сейчас 3-ю фазу клинических испытаний.

В эксперименте применяется ряд средств, снижающих явления апоптоза. В клинических условиях в этом плане представляет наибольший интерес карведилол, являющийся β-адреноблокатором нового поколения с выраженной антиоксидантной и умеренной сосудорасширяющей активностью. Антиапоптотическое действие препарата связывают с подавлением экспрессии FaS-рецептора на кардиомиоцитах. В клинических испытаниях карведилола отмечено значительное снижение смертности больных с ХСН.

Разработаны новые препараты из группы антагонистов эндотелиновых рецепторов. В настоящее время они (босентан, BQ-123) проходят 2-ю фазу клинических испытаний.

Получены данные, позволяющие предполагать возможность регуляции сократительной функции миокарда за счет воздействия на количество миокардиоцитов и отдельные звенья их контрактильных субстанций.

1.   Нарушение диастолического расслабления может быть восстановлено путем воздействия на белки, регулирующие внутриклеточный кальций. На сегодняшний день выявлен SERCA-2a, представляющая комплекс АТФазы2а с Са²⁺ саркоплазматического ретикулума, а также фосфоламбан (PLB), усиливающий взаимодействие вышеперечисленных субстанций после фосфорилирования.

2.   Можно предвидеть рациональное использование тироксина, который наряду со спортивными занятиями плаваньем способен стимулировать физиологическую гипертрофию миокарда с усилением систолической функции за счет усиления экспрессии гена SERCA-2aи снижения уровня экспрессии гена фосфоламбана.

3.   Обнаружена возможность воздействий на механо-электрическую трансдукцию в сердечном электрогенезе.

4.   Возможно усиление чувствительности сократительных протеинов миокардиальных клеток к кальцию. Вещества, повышающие чувствительность сократимых структур к Са-пимобендан, ЕМД-53998, левосимендан и др., уже получены. Они не требуют увеличения внутриклеточного кальция. При их связывании с сердечным белком тропонином С в сходной с кальцием манере они стабилизируют его изменения, благоприятно влияющие на силу систолы. Одновременно предполагается ингибиция фосфодиэстеразы, а также гиперполяризация артериальных миоцитов за счет изменения активности калиевых каналов, чувствительных к глибенкламиду, и калиевых каналов, зависимых от АТФ.

5. Воздействие на цАМФ, кальциевые, калиевые и натриевые каналы, различные мембранные насосы также сможет быть использовано в лечении пациентов, страдающих СН. Связанная с мембраной металлопептидаза, получившая название нейтральной эндопептидазы, разрушает НУП. Предполагается, что ее ингибиция сможет способствовать потенцированию как натрийуретической, так и сосудорасширяющей активности этих белков. Изучается возможность клинического применения подобного лекарственного препарата, получившего название кандоксатрил. Существенной может быть роль простагландина F2, продукция которого в сердце стимулируется ишемией миокарда, в гипертрофии сердца.

6. Ограниченная способность миокардиоцитов к регенерации требует количественной оценки их наличия, т. к. уже сегодня использование миогенной индукции сердечных фибробластов и пролиферации живущих кардиомиоцитов, способных быть донорскими, активно разрабатывается.

Нарушения структуры сердца, характеризующиеся разрастанием несократимых клеточных и межклеточных субстанций, также будут подвергаться активному воздействию. Уже сегодня активное применение ИАПФ дает основание предполагать большую эффективность целенаправленного воздействия на различные факторы роста, способные стимулировать рост несократимых компонентов сердца. Обнаружение У хорошо известной нам ацетилсалициловой кислоты способности влиять на отложение (или образование) коллагена в сердечной мышце предполагает новое будущее для данного лекарства, т. к. именно коллаген рассматривается в качестве основного фактора, влияющего на диастолическую ригидность миокарда. Гуморальные механизмы, участвующие в патогенезе СН, определяются РААС, адренергической и эндотелиновой системами. Полагают, что они контролируют не только раннюю желудочковую дисфункцию, но и бессимптомную диастолическую дисфункцию ЛЖ сердца, в т. ч. за счет несократимых компонентов миокарда. Показано, что хорошо известные клиницистам антагонисты альдостерона способны не только обеспечивать диуретический эффект, но и воздействовать на дисфункцию сосудов и фиброзирование в области сердечной мышцы. Полагают, что эндотелин может существенно влиять на ремоделирование как правого, так и левого желудочка сердца в процессе развития и лево- и правожелудочковой СН. Есть надежды, что его ингибиция с помощью недавно созданного антагониста рецепторов эндотелина-А, названного ТВС 11251, сможет улучшить лечение СН за счет воздействия на немиокардиоцитарные компоненты сердца. Сегодня активно обсуждается роль блокаторов рецепторов эндотелина с помощью специфических лекарств.