Фармакотерапия сердечной недостаточности — ингибиторы АПФ

Этот класс лекарств, безусловно, относится к 1-й линии лечения ХСН. Возможность противодействовать многочисленным и разнообразным отрицательным эффектам активации РААС появилась после создания в 1975 г. первого препарата, ингибирующего АПФ и прерывающего, как казалось в ту пору, превращение AI в АII, — каптоприла. Это событие расценивается специалистами как революция в кардиологии. Примечательна точка зрения двух выдающихся кардиологов современности. Оценивая роль ИАПФ в терапии ХСН, W. Rutishauser называл их «главнейшим достижением в лечении ХСН», a J.Cohn — «золотым стандартом терапии». Четверть века, прошедшую со времени создания каптоприла, ныне называют «эрой ИАПФ».

Перечислим основные следствия применения ИАПФ, связанные с уменьшением высокой активности РААС:

  • снижение системной и коронарной вазоконстрикции и связанное с этим уменьшение нагрузки на сердце и потребности миокарда в кислороде, снятие гемодинамической перегрузки;
  • устранение ишемии почек, восстановление диуреза, что также способствует снижению гемодинамической перегрузки сердца;
  • устранение непосредственного токсического эффекта AII на кардиомиоциты;
  • поскольку AII является самостоятельным фактором, инициирующим реакции генетического ответа, клеточного роста, оксидативного стресса, образования свободных радикалов кислорода, снижение его активности ограничивает процессы программированной гибели клеток (апоптоза), гипертрофии кардиомиоцитов и гиперплазии фибробластов;
  • кроме того, AII, как известно, потенцирует активность других нейрогормональных систем. В частности, он пресинаптически усиливает адренергическую передачу (за счет тираминоподобного действия), а также облегчает постсинаптическое адренергическое взаимодействие (в связи с чувствительностью к нему АI и AII-адренорецепторов). В свою очередь, САС повышает активность РААС, стимулирует образование ренина (а следовательно, и AII) путем ишемизации почек, а также связываясь с адренорецепторами гломерулярного аппарата. Поэтому ингибирование образования AII приводит к снижению тонуса САС;
  • важная роль принадлежит сохранению на фоне применения ИАПФ (кининазы II) высокой активности брадикинина, который оказывает влияние, противоположное AII: обеспечивает вазодилатацию, повышает диурез и натриурез, блокаду и регрессию процессов гипертрофии кардиомиоцитов и кардиофиброза;
  • при лечении ХСН, обусловленной ИБС, важное значение придается способности ИАПФ улучшать показатели функционирования фибринолитической активности крови, оказывающей профилактическое влияние на развитие коронарного тромбоза.
  • ИАПФ оказывают сильное влияние в направлении к регрессии гипертрофии ЛЖ и за счет своего антигипертрофического действия способны улучшать прогноз больных с диастолической ХСН.

Перечисленные теоретические соображения, позволяющие прогнозировать эффективность ИАПФ при ХСН, получили подтверждение в большом количестве рандомизированных двойных слепых контролируемых исследований. В ходе их в соответствии с принципами современной доказательной медицины было показано улучшение качества жизни, благоприятное влияние на прогноз заболевания и безопасность применения. Целью лечения является не столько быстрый клинический эффект, достигаемый блокадой плазменной РААС, сколько органопротективное действие ИАПФ, осуществляемое на тканевом уровне. Эти эффекты обычно проявляются начиная с 3—4-й недели терапии и позволяют достоверно снизить опасность развития инсульта, инфаркта, улучшить прогноз для больных с ХСН.

Основные положения по применению ИАПФ в настоящее время следующие.

Доказано достоверное влияние на симптоматику заболевания, качество жизни, прогноз заболевания, безопасность 5 других препаратов из группы ИАПФ: каптоприла, эналаприла, фозиноприла, рамиприла, трандолаприла.

Препараты из группы ИАПФ эффективны и показаны всем больным и при всех стадиях ХСН, причем этот эффект тем отчетливее, чем тяжелее исходное состояние больного. Однако он сохраняется и при самых начальных ее стадиях, включая период, когда сократительная способность миокарда сохранна и имеет место лишь нарушение диастолической функции сердца. В таких случаях ИАПФ замедляют появление декомпенсации заболевания. Таким образом, показанием к их назначению считаются все случаи ХСН независимо от ее этиологии, стадии и характера. Причем назначать их следует как можно раньше, когда ХСН (точнее сказать, дисфункция миокарда) не выявляется еще клинически, но четко диагностируется с помощью инструментальных методов исследования (прежде всего, ЭхоКГ).

Как важное преимущество ИАПФ отмечается отсутствие влияния на уровень общего холестерина, липопротеидов низкой и очень низкой плотности, триглицеридов плазмы. Усвоение углеводов они улучшают, что связывают с повышением содержания брадикинина. ИАПФ оказывают урикозурическое действие, а также задерживают в организме ионы К+, что полезно, если больной одновременно получает диуретики.

ИАПФ зарекомендовали себя как весьма безопасные лекарства. В целом общая частота побочных реакций при их применении не превышает 7-9 %. Эти препараты приходится отменять в 4—5 % случаев из-за артериальной гипотензии, в 3 % — из-за кашля, в 1,5 % — в связи с азотемией и в 1,5 % — в связи с гиперкалиемией.

Кашель у лиц, получающих ИАПФ, обусловлен блокадой разрушения брадикинина и некоторых других нейромедиаторов в слизистой оболочке бронхов. Его появление, связанное с приемом препаратов ИАПФ, а не являющееся следствием застойного бронхита, служит показанием для отмены препарата с заменой его фозиноприлом (наиболее безопасный в этом отношении ИАПФ) или препаратом из группы блокаторов ангиотензивных рецепторов.

Риск развития почечных осложнений терапии (протеинурия, азотемия) существует, но он невелик. Такая опасность возникает при имеющейся патологии почек. В таких случаях препаратом выбора является тот же фозиноприл, выделяемый, в отличие от других ИАПФ, не только почками, но и печенью. Возможность нефротоксической реакции заставляет остановиться на вопросе о том, почему ИАПФ одновременно пользуются репутацией нефропротекторов.

Известно, что одним из 4 общепринятых показаний к применению ИАПФ (кроме 3 кардиологических: артериальная гипертензия, СН, ИМ) является патология почек, в первую очередь диабетическая нефропатия. Механизмы нефропротективного влияния ИАПФ разнообразны. С одной стороны, дилатация отводящей артериолы и расслабление мезангиальных клеток уменьшает интрагломерулярную гипертензию, снижает протеинурию и защищает клубочковые мембраны от разрушения. С другой — снижение выработки альдостерона снижает реабсорбцию натрия и воды, повышает выделение калия, уменьшает застойные явления в почках.

Еще одно важное, наиболее часто встречающееся побочное действие ИАПФ — это чрезмерная (избыточная) гипотензия. Следует, однако, заметить, что снижение АД — естественное следствие влияния препаратов сначала на циркулирующие в крови, а затем тканевые нейрогормоны. Поэтому риск развития гипотензии существует всегда, он легко прогнозируем, и клиническая практика выработала ряд мер его минимизации. К ним относятся: обязательный контроль АД (не назначать терапии при САД ниже 85 мм рт. ст.), отмена других препаратов с вазодилатирующим действием и мочегонных средств, вызывающих гиповолемию, назначение ИАПФ, начиная с очень малых доз с постепенным повышением до оптимальных.

К другим, наблюдаемым реже, побочным действиям ИАПФ относятся кожная сыпь, ангионевротический отек, нейтропения.

Абсолютными противопоказаниями к назначению ИАПФ являются беременность (в связи с опасностью поражения опорно-двигательного аппарата плода), двусторонний стеноз почечных артерий или поражением артерий единственной почки (опасность азотемии), непереносимость (ангионевротический отек).

Назначение всех ИАПФ начинается с маленьких доз при их постепенном (не чаще 1 раза в 2—3 дня, а при системной гипотонии еще реже — не чаще 1 раза в неделю) титровании до оптимальных. Так, например, стартовая доза каптоприла — по 6,25 мг 3 раза в сутки, которая постепенно доводится до поддерживающей, составляющей по 25—50 мг 3 раза в сутки. Эналаприл назначают сначала в суточной дозе 2,5 мг, постепенно увеличивая до 10-20 мг 2 раза в сутки.

Следует помнить, что титрование дозы ИАПФ — процесс сугубо индивидуальный и у каждого пациента свой оптимум и максимум в дозах лекарств.

В заключение раздела об ИАПФ следует сказать, что они снижают риск смерти у больных с ХСН на 23 %.