Фармакотерапия сердечной недостаточности — антагонисты альдостерона

В 1960-1970-е годы альдостерон представлялся гормоном, который, выделяясь вследствие стимуляции коры надпочечников, усиливает ионобменные процессы в дистальных отделах почек. При этом усиливается реабсорбция натрия и водорода в обмен на магний и калий, выделяющиеся из организма. Задержка натрия приводит к усилению отеков, а гипокалиемия приводит к желудочковым нарушениям ритма. Учитывая сказанное, в ту пору было принято назначать спиронолактон, конкурентный антагонист альдостерона, в суточной дозе 120-200-300 мг в комбинации с петлевыми или тиазидными диуретиками, для усиления их мочегонного действия и сбережения в организме магния и, особенно, калия.

В дальнейшем, однако, наступило охлаждение к этому препарату: с одной стороны, он вызывал ряд достаточно неприятных побочных действий (гинекомастию — у мужчин, нарушения менструального цикла — у женщин); с другой — появились новые калийсберегающие диуретики (амилорид, триамтерен и др.) нестероидной структуры, лишенные таких свойств.

Главной же причиной угасания интереса к ингибиторам альдостерона стало то, что в клиническую практику были внедрены ИАПФ. Предполагалось, что они, блокируя синтез АН, в полной мере гарантируют и отсутствие гиперальдостеронемии. В этих условиях обращаться к применению спиронолактона представлялось нелогичным.

Время показало, что все это не совсем так, и последние 10 лет говорят о «ренессансе» спиронолактона.

Прежде всего, были открыты альдостероновые рецепторы в миокарде и сосудах. Хроническая активация миокардиальных рецепторов вызывает ремоделирование сердца с гипертрофией миокарда и избыточным синтезом коллагеновых волокон III типа. При этом развитие миокардиального коллагенового матрикса под влиянием альдостерона происходит столь интенсивно, что он считается стержневым фактором фиброзирования миокарда. Представленные изменения усугубляют диастолическую, а затем и систолическую дисфункцию сердца, снижают выживаемость больных. К тому же активация альдостероновых эндотелиальных рецепторов вызывает ремоделирование сосудов и увеличивает риск внезапной смерти аритмического или коронарного генеза.

Блокада ИАПФ секреции АН является неполной и неселективной. Контроль уровня альдостерона с помощью этих препаратов также оказался недостаточным. К тому же стимуляторами синтеза и секреции альдостерона оказался не только АН, но и многие другие вещества: β-адреномиметики, серотонин, β-эндорфин, эндотелии, АДГ, гистамин, кортикотропин и некоторые другие. Специальные исследования показали, что на фоне лечения ИАПФ содержание альдостерона снижается только в течение первых 2 нед. Затем оно начинает повышаться и к концу 1 года терапии достигает исходного уровня. Этот феномен получил название «ускользание» альдостерона из-под лекарственного контроля, в результате чего происходит задержка натрия, потеря калия и магния, накопление коллагена в миокарде, развитие левожелудоч- ковой недостаточности, истощение содержания норадреналина в сердечной мышце, усугубление эндотелиальной дисфункции, уменьшение содержания липопротеидов высокой плотности. В связи с этим установленное наличие корреляции между продукцией альдостерона и смертностью больных ХСН вполне понятно.

Убедительно доказанная несостоятельность ИАПФ в регуляции уровня альдостерона побудила провести специальное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование, в котором большая группа больных в течение 3 лет получала параллельно с ИАПФ, диуретиками и СГ очень небольшую (в среднем 27 мг/сут) дозу спиронолактона. В итоге установлено достоверное увеличение выживаемости и замедление прогрессирования декомпенсации.

Недавно закончившееся исследование RALES, входе которого изучалась польза лечения больных СН спиролактонами, показало их бесспорную эффективность. Прием данных препаратов в суточной дозе от 25 до 50 мг способствовал снижению смертности от СН и снижение частоты внезапной смерти на 27 % по сравнению с контролем.

В настоящее время рекомендуют два режима терапии спиронолакгоном в дополнение к ИАПФ. При обострении явлений декомпенсации лечение альдактоном начинается с высоких доз (150—300 мг назначается однократно утром или в 2 приема) в комплексе с другими диуретиками на период 23 нед. до достижения компенсации. В суточной дозе 25-50 мг этот препарат применяют при длительной терапии ХСН уже в качестве нейрогормонального модулятора, контролирующего уровень альдостерона. При этом во всех случаях назначения спиролактонов следует помнить об опасности гиперкалиемии, проверяя содержание калия в крови.

Критериями эффективности применения альдактона в комплексном лечении упорного отечного синдрома являются увеличение диуреза в пределах 20-25 %, уменьшение сухости во рту, жажды, исчезновение специфического «печеночного» запаха изо рта, стабильная концентрация калия и магния в плазме, несмотря на достижение положительного диуреза.

Метаанализ большого количества исследований показал, что смертность больных с ХСН снижается с 35 до 25 % при использовании ИАПФ и с 25 до 15 % в случае добавления β-адреноблокаторов к основной терапии. Проведенные недавно опыты доказали, что присоединение спиронолактона к стандартной терапии может еще больше снизить смертность этих пациентов.